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<ul class="summary">
<li><a href="./">Genética II</a></li>
<li class="divider"></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html"><i class="fa fa-check"></i>Prefacio</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#nuestra-filosofía-del-no-tanto"><i class="fa fa-check"></i>Nuestra filosofía del NO (tanto)</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#qué-es-y-qué-no-es-este-libro"><i class="fa fa-check"></i>¿Qué ES y qué NO ES este libro?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#bibliografía-recomendada-para-este-curso"><i class="fa fa-check"></i>Bibliografía recomendada para este curso</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#responsabilidades-y-agradecimientos"><i class="fa fa-check"></i>Responsabilidades y Agradecimientos</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#íconos-utilizados-en-este-libro"><i class="fa fa-check"></i>Íconos utilizados en este libro</a></li>
</ul></li>
<li class="part"><span><b>Parte I: Genómica</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="3" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html"><i class="fa fa-check"></i><b>3</b> Introducción a la Genómica {1}</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.1" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#variabilidad-genética"><i class="fa fa-check"></i><b>3.1</b> Variabilidad genética</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#ejemplo-1.1"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 1.1</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.1.2" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#detectando-la-variabilidad-diferentes-técnicas"><i class="fa fa-check"></i><b>3.1.2</b> Detectando la variabilidad: diferentes técnicas</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.1.3" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#metagenomica-y-metatranscriptomica"><i class="fa fa-check"></i><b>3.1.3</b> Metagenómica y metatranscriptómica</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#ejemplo-1.2"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 1.2</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3.2" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#genómica-composicional"><i class="fa fa-check"></i><b>3.2</b> Genómica composicional</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#contenido-gc-genómico-génico-correlaciones-y-textgc_textskew"><i class="fa fa-check"></i>Contenido GC genómico, génico, correlaciones y <span class="math inline">\(\text{GC}_{\text{skew}}\)</span></a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#uso-de-codones"><i class="fa fa-check"></i>Uso de codones</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#ejemplo-1.3"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 1.3</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.2.4" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#exploracion-multivariada"><i class="fa fa-check"></i><b>3.2.4</b> Exploración multivariada: Análisis de Correspondencia</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.2.5" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#composición-de-proteínas"><i class="fa fa-check"></i><b>3.2.5</b> Composición de proteínas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#diferencias-en-propiedades-de-los-aas"><i class="fa fa-check"></i>Diferencias en propiedades de los AAs</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#diferencias-de-composición-entre-clases-de-proteínas"><i class="fa fa-check"></i>Diferencias de composición entre clases de proteínas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#ejemplo-1.4"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 1.4</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3.3" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#genómica-comparativa"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3</b> Genómica comparativa</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#comparación-de-secuencias-génicas"><i class="fa fa-check"></i>Comparación de secuencias génicas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#selección-positiva"><i class="fa fa-check"></i>Selección positiva</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#vías"><i class="fa fa-check"></i>Vías</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3.4" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#genómica-funcional"><i class="fa fa-check"></i><b>3.4</b> Genómica funcional</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#estudios-epigenéticos-y-epigenómicos"><i class="fa fa-check"></i>Estudios epigenéticos y epigenómicos</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3.5" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#conclusión"><i class="fa fa-check"></i><b>3.5</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.6" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#actividades"><i class="fa fa-check"></i><b>3.6</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.6.1" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#control-de-lectura"><i class="fa fa-check"></i><b>3.6.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.6.2" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#verdadero-o-falso"><i class="fa fa-check"></i><b>3.6.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="introducción-a-la-genómica-1.html"><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#ejercicios-1"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="part"><span><b>Parte II: Genética de Poblaciones</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="5" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html"><i class="fa fa-check"></i><b>5</b> Variación y equilibrio de Hardy-Weinberg</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.1" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#el-equilibrio-de-hardy-weinberg"><i class="fa fa-check"></i><b>5.1</b> El equilibrio de Hardy-Weinberg</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#supuestos-que-asumimos-se-cumplen-para-h-w"><i class="fa fa-check"></i>Supuestos que asumimos se cumplen para H-W</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.2" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#hardy-weinberg-en-especies-dioicas-dos-sexos"><i class="fa fa-check"></i><b>5.2</b> Hardy-Weinberg en especies dioicas (dos sexos)</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.3" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#heterocigotas-freq-alelica"><i class="fa fa-check"></i><b>5.3</b> H-W: la frecuencia de heterocigotas en función de la frecuencia alélica</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.4" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#el-equilibrio-de-hardy-weinberg-en-cromosomas-ligados-al-sexo"><i class="fa fa-check"></i><b>5.4</b> El equilibrio de Hardy-Weinberg en cromosomas ligados al sexo</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#tres-o-más-alelos"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5</b> Tres o más alelos</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.6" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#la-estimación-de-frecuencias-y-el-equilibrio-o-no"><i class="fa fa-check"></i><b>5.6</b> La estimación de frecuencias y el equilibrio (o no)</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.7" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#el-sistema-abo"><i class="fa fa-check"></i><b>5.7</b> El sistema ABO</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.8" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#dónde-se-esconden-los-alelos-recesivos"><i class="fa fa-check"></i><b>5.8</b> ¿Dónde se “esconden” los alelos recesivos?</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.9" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#hardy-weinberg-en-especies-poliploides"><i class="fa fa-check"></i><b>5.9</b> Hardy-Weinberg en especies poliploides</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.10" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#geometría-y-genética-los-diagramas-de-de-finetti"><i class="fa fa-check"></i><b>5.10</b> Geometría y Genética: los diagramas de <em>de Finetti</em></a></li>
<li class="chapter" data-level="5.11" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#estimacion-abo"><i class="fa fa-check"></i><b>5.11</b> La estimación de frecuencias en el locus ABO</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.12" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#conclusión-1"><i class="fa fa-check"></i><b>5.12</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.13" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#actividades-1"><i class="fa fa-check"></i><b>5.13</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.13.1" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#control-de-lectura-1"><i class="fa fa-check"></i><b>5.13.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.13.2" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#verdadero-o-falso-1"><i class="fa fa-check"></i><b>5.13.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#ejercicios-2"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html"><i class="fa fa-check"></i><b>6</b> Deriva genética</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.1" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#el-rol-de-los-procesos-estocásticos-en-la-genética"><i class="fa fa-check"></i><b>6.1</b> El rol de los procesos estocásticos en la genética</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.2" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#el-modelo-de-wright-fisher"><i class="fa fa-check"></i><b>6.2</b> El modelo de Wright-Fisher</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#ejemplo-3.1"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 3.1</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.3" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#el-rol-de-la-subdivisión-poblacional-en-la-evolución-de-las-frecuencias-alélicas"><i class="fa fa-check"></i><b>6.3</b> El rol de la subdivisión poblacional en la evolución de las frecuencias alélicas</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#homocigosidad-y-heterocigosidad"><i class="fa fa-check"></i>Homocigosidad y heterocigosidad</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#ejemplo-3.2"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 3.2</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.4" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#cadenas-de-markov"><i class="fa fa-check"></i><b>6.4</b> Cadenas de Markov</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.5" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#tamaño-efectivo-poblacional"><i class="fa fa-check"></i><b>6.5</b> Tamaño efectivo poblacional</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#ejemplo-3.3"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 3.3</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#ejemplo-3.4"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 3.4</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.6" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#aproximación-de-difusión"><i class="fa fa-check"></i><b>6.6</b> Aproximación de difusión</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#caminatas-al-azar-y-procesos-de-difusión"><i class="fa fa-check"></i>Caminatas al azar y procesos de difusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#kolmogorov-forward-equation"><i class="fa fa-check"></i>Kolmogorov Forward Equation</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#kolmogorov-backward-equation"><i class="fa fa-check"></i>Kolmogorov Backward Equation</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#solución-de-las-ecuaciones"><i class="fa fa-check"></i>Solución de las ecuaciones</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.7" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#probabilidad-de-fijación-y-tiempos-de-fijación"><i class="fa fa-check"></i><b>6.7</b> Probabilidad de fijación y tiempos de fijación</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#ejemplo-3.5"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 3.5</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.8" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#el-modelo-coalescente"><i class="fa fa-check"></i><b>6.8</b> El modelo coalescente</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.9" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#conclusión-2"><i class="fa fa-check"></i><b>6.9</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.10" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#actividades-2"><i class="fa fa-check"></i><b>6.10</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.10.1" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#control-de-lectura-2"><i class="fa fa-check"></i><b>6.10.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.10.2" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#verdadero-o-falso-2"><i class="fa fa-check"></i><b>6.10.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.10.3" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#ejercicios"><i class="fa fa-check"></i><b>6.10.3</b> Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html"><i class="fa fa-check"></i><b>7</b> Selección natural</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.1" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#el-concepto-de-fitness"><i class="fa fa-check"></i><b>7.1</b> El concepto de “<em>fitness</em>”</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.2" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#selección-natural-en-el-modelo-de-un-locus-con-dos-alelos"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2</b> Selección natural en el modelo de un locus con dos alelos</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.3" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#diferentes-formas-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3</b> Diferentes formas de selección</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.3.1" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#selección-direccional"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3.1</b> Selección direccional</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.3.2" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#selección-estabilizadora"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3.2</b> Selección estabilizadora</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.3.3" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#selección-disruptiva"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3.3</b> Selección disruptiva</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7.4" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#el-teorema-fundamental-de-la-selección-natural"><i class="fa fa-check"></i><b>7.4</b> El teorema fundamental de la selección natural</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.5" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#equilibrio-selección-mutación"><i class="fa fa-check"></i><b>7.5</b> Equilibrio selección-mutación</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.5.1" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#el-principio-de-haldane-muller"><i class="fa fa-check"></i><b>7.5.1</b> El principio de Haldane-Muller</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7.6" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#la-fuerza-de-la-selección-natural"><i class="fa fa-check"></i><b>7.6</b> La fuerza de la selección natural</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.7" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#equilibrio-selección-deriva"><i class="fa fa-check"></i><b>7.7</b> Equilibrio selección-deriva</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.8" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#otros-tipos-de-selección-y-complejidades"><i class="fa fa-check"></i><b>7.8</b> Otros tipos de selección y complejidades</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.9" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#conclusión-3"><i class="fa fa-check"></i><b>7.9</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.10" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#actividades-3"><i class="fa fa-check"></i><b>7.10</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.10.1" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#control-de-lectura-3"><i class="fa fa-check"></i><b>7.10.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.10.2" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#verdadero-o-falso-3"><i class="fa fa-check"></i><b>7.10.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#ejercicios-4"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="8" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html"><i class="fa fa-check"></i><b>8</b> Dinámica de 2 <em>loci</em></a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="8.1" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#desequilibrio-de-ligamiento-y-recombinación"><i class="fa fa-check"></i><b>8.1</b> Desequilibrio de ligamiento y recombinación</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#la-evolución-en-el-tiempo-del-desequilibrio-de-ligamiento"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2</b> La evolución en el tiempo del desequilibrio de ligamiento</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.3" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#otras-medidas-de-asociación"><i class="fa fa-check"></i><b>8.3</b> Otras medidas de asociación</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#ejemplo-5.3"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 5.3</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="8.4" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#selección-en-modelos-de-dos-loci"><i class="fa fa-check"></i><b>8.4</b> Selección en modelos de dos <em>loci</em></a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#selección-en-un-locus-impacto-en-loci-en-desequilibrio-de-ligamiento"><i class="fa fa-check"></i>Selección en un locus: impacto en <em>loci</em> en desequilibrio de ligamiento</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="8.5" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#arrastre-genético-genetic-hitchhiking-o-genetic-draft"><i class="fa fa-check"></i><b>8.5</b> Arrastre genético (“<em>genetic hitchhiking</em>” o “<em>genetic draft</em>”)</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.6" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#causas-del-desequilibrio-de-ligamiento"><i class="fa fa-check"></i><b>8.6</b> Causas del desequilibrio de ligamiento</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#desequilibrio-debido-al-mestizaje"><i class="fa fa-check"></i>Desequilibrio debido al mestizaje</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#desequilibrio-inducido-por-el-sistema-de-apareamiento"><i class="fa fa-check"></i>Desequilibrio inducido por el sistema de apareamiento</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#el-cromosoma-y"><i class="fa fa-check"></i>El cromosoma Y</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#desequilibrio-debido-a-recombinación-reducida"><i class="fa fa-check"></i>Desequilibrio debido a recombinación reducida</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="8.7" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#conclusión-4"><i class="fa fa-check"></i><b>8.7</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.8" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#actividades-4"><i class="fa fa-check"></i><b>8.8</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="8.8.1" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#control-de-lectura-4"><i class="fa fa-check"></i><b>8.8.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.8.2" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#verdadero-o-falso-4"><i class="fa fa-check"></i><b>8.8.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#ejercicios-5"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html"><i class="fa fa-check"></i><b>9</b> Apareamientos no-aleatorios</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.1" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#el-concepto-de-identidad-por-ascendencia-ibd"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1</b> El concepto de “identidad por ascendencia” (IBD)</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#generalización-de-hardy-weinberg-para-apareamientos-no-aleatorios"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2</b> Generalización de Hardy-Weinberg para apareamientos no-aleatorios</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.3" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#f-como-correlación-entre-gametos-unidos"><i class="fa fa-check"></i><b>9.3</b> <span class="math inline">\(F\)</span> como correlación entre gametos unidos</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.4" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#endocría-y-depresión-endogámica"><i class="fa fa-check"></i><b>9.4</b> Endocría y depresión endogámica</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.5" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#un-caso-extremo-la-autogamia"><i class="fa fa-check"></i><b>9.5</b> Un caso extremo: la autogamia</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.6" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#el-coeficiente-de-endocría-y-los-estadísticos-f"><i class="fa fa-check"></i><b>9.6</b> El coeficiente de endocría y los estadísticos <em>F</em></a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#ejemplo-6.1"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 6.1</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9.7" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#el-efecto-wahlund"><i class="fa fa-check"></i><b>9.7</b> El efecto Wahlund</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#ejemplo-6.2"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 6.2</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9.8" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#subdivisión-migración-y-el-modelo-de-islas"><i class="fa fa-check"></i><b>9.8</b> Subdivisión, migración y el modelo de islas</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#ejemplo-6.3"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 6.3</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9.9" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#mecanismos-de-especiación"><i class="fa fa-check"></i><b>9.9</b> Mecanismos de especiación</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.10" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#conclusión-5"><i class="fa fa-check"></i><b>9.10</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.11" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#actividades-5"><i class="fa fa-check"></i><b>9.11</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.11.1" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#control-de-lectura-5"><i class="fa fa-check"></i><b>9.11.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.11.2" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#verdadero-o-falso-5"><i class="fa fa-check"></i><b>9.11.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#ejercicios-6"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html"><i class="fa fa-check"></i><b>10</b> Genética de poblaciones microbianas</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.1" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#genómica-y-mecanismos-de-herencia-en-procariotas"><i class="fa fa-check"></i><b>10.1</b> Genómica y mecanismos de herencia en procariotas</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.2" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#dinámica-de-las-poblaciones-bacterianas"><i class="fa fa-check"></i><b>10.2</b> Dinámica de las poblaciones bacterianas</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#el-modelo-exponencial"><i class="fa fa-check"></i>El modelo exponencial</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#ejemplo-7.1"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 7.1</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#el-modelo-logístico"><i class="fa fa-check"></i>El modelo logístico</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#ejemplo-7.2"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 7.2</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.3" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#modelos-haploides-de-selección-natural"><i class="fa fa-check"></i><b>10.3</b> Modelos haploides de selección natural</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#selección-haploide-modelo-discreto"><i class="fa fa-check"></i>Selección haploide: modelo discreto</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#ejemplo-7.3"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 7.3</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#selección-haploide-modelo-continuo"><i class="fa fa-check"></i>Selección haploide: modelo continuo</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#ejemplo-7.4"><i class="fa fa-check"></i>Ejemplo 7.4</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.4" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#los-modelos-de-moran-y-de-fisión-vs-el-de-wright-fisher"><i class="fa fa-check"></i><b>10.4</b> Los modelos de Moran y de fisión <em>vs</em> el de Wright-Fisher</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.5" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#el-rol-de-la-transferencia-horizontal"><i class="fa fa-check"></i><b>10.5</b> El rol de la transferencia horizontal</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.6" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#seleccionismo-vs-neutralismo-los-procariotas-en-el-debate"><i class="fa fa-check"></i><b>10.6</b> Seleccionismo <em>vs</em> neutralismo: los procariotas en el debate</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.7" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#genómica-poblacional"><i class="fa fa-check"></i><b>10.7</b> Genómica poblacional</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.8" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#genes-de-resistencia"><i class="fa fa-check"></i><b>10.8</b> Genes de resistencia</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.9" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#introducción-a-la-epidemiología-modelos-compartimentales"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9</b> Introducción a la epidemiología: modelos compartimentales</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.10" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#conclusión-6"><i class="fa fa-check"></i><b>10.10</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.11" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#actividades-6"><i class="fa fa-check"></i><b>10.11</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.11.1" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#control-de-lectura-6"><i class="fa fa-check"></i><b>10.11.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.11.2" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#verdadero-o-falso-6"><i class="fa fa-check"></i><b>10.11.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#ejercicios-7"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="part"><span><b>Parte III: Genética Cuantitativa</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="12" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html"><i class="fa fa-check"></i><b>12</b> El modelo genético básico</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="12.1" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#variación-continua-y-discreta"><i class="fa fa-check"></i><b>12.1</b> Variación continua y discreta</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.2" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#el-modelo-genético-básico"><i class="fa fa-check"></i><b>12.2</b> El modelo genético básico</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.3" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#modelo-genético-básico-un-locus-con-dos-alelos"><i class="fa fa-check"></i><b>12.3</b> Modelo genético básico: un <em>locus</em> con dos alelos</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#media-de-la-población"><i class="fa fa-check"></i>Media de la población</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="12.4" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#efecto-medio"><i class="fa fa-check"></i><b>12.4</b> Efecto medio</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.5" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#valor-reproductivo-o-valor-de-cría"><i class="fa fa-check"></i><b>12.5</b> Valor reproductivo (o valor de cría)</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#derivación-de-los-efectos-medios-por-mínimos-cuadrados"><i class="fa fa-check"></i>Derivación de los efectos medios por mínimos cuadrados</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="12.6" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#desvío-de-dominancia"><i class="fa fa-check"></i><b>12.6</b> Desvío de dominancia</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.7" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#interacción-genotipo-x-ambiente"><i class="fa fa-check"></i><b>12.7</b> Interacción Genotipo x Ambiente</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.8" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#la-varianza-en-el-modelo-genético-básico"><i class="fa fa-check"></i><b>12.8</b> La varianza en el modelo genético básico</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#componentes-genéticos-de-la-varianza-un-locus-con-dos-alelos"><i class="fa fa-check"></i>Componentes genéticos de la varianza: un <em>locus</em> con dos alelos</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#la-varianza-ambiental"><i class="fa fa-check"></i>La varianza ambiental</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#la-varianza-de-la-interacción"><i class="fa fa-check"></i>La varianza de la interacción</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="12.9" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#conclusión-7"><i class="fa fa-check"></i><b>12.9</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.10" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#actividades-7"><i class="fa fa-check"></i><b>12.10</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="12.10.1" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#control-de-lectura-7"><i class="fa fa-check"></i><b>12.10.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.10.2" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#verdadero-o-falso-7"><i class="fa fa-check"></i><b>12.10.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#ejercicios-8"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="13" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html"><i class="fa fa-check"></i><b>13</b> Parentesco y semejanza entre parientes</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="13.1" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-1"><i class="fa fa-check"></i><b>13.1</b> Parentesco</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.2" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-aditivo"><i class="fa fa-check"></i><b>13.2</b> Parentesco aditivo</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#consanguinidad"><i class="fa fa-check"></i>Consanguinidad</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#diagramas-de-flechas"><i class="fa fa-check"></i>Diagramas de flechas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#el-método-tabular"><i class="fa fa-check"></i>El método tabular</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="13.3" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-de-dominancia"><i class="fa fa-check"></i><b>13.3</b> Parentesco de dominancia</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.4" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#semejanza-entre-parientes"><i class="fa fa-check"></i><b>13.4</b> Semejanza entre parientes</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.5" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#estimación-de-las-varianzas-aditiva-y-de-dominancia"><i class="fa fa-check"></i><b>13.5</b> Estimación de las varianzas aditiva y de dominancia</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#propiedades-deseables-de-los-estimadores"><i class="fa fa-check"></i>Propiedades deseables de los estimadores</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#estimación-de-la-varianza-aditiva-a-partir-del-análisis-de-varianza-anova"><i class="fa fa-check"></i>Estimación de la varianza aditiva a partir del análisis de varianza (ANOVA)</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#estimaciones-basadas-en-modelos-mixtos-lineales"><i class="fa fa-check"></i>Estimaciones basadas en modelos mixtos lineales</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="13.6" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-genómico"><i class="fa fa-check"></i><b>13.6</b> Parentesco genómico</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#contenido-génico"><i class="fa fa-check"></i>Contenido génico</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#la-matriz-de-similaridad-genómica"><i class="fa fa-check"></i>La matriz de similaridad genómica</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="13.7" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#estudios-de-ascendencia-ancestría"><i class="fa fa-check"></i><b>13.7</b> Estudios de ascendencia (“ancestría”)</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.8" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#conclusión-8"><i class="fa fa-check"></i><b>13.8</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.9" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#actividades-8"><i class="fa fa-check"></i><b>13.9</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="13.9.1" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#control-de-lectura-8"><i class="fa fa-check"></i><b>13.9.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.9.2" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#veradero-o-falso"><i class="fa fa-check"></i><b>13.9.2</b> ¿Veradero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.9.3" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#ejercicios-3"><i class="fa fa-check"></i><b>13.9.3</b> Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="14" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html"><i class="fa fa-check"></i><b>14</b> Parámetros genéticos: heredabilidad y repetibilidad</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="14.1" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad"><i class="fa fa-check"></i><b>14.1</b> Heredabilidad</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-heredabilidad-como-relación-de-varianzas"><i class="fa fa-check"></i>La heredabilidad como relación de varianzas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-heredabilidad-como-regresión"><i class="fa fa-check"></i>La heredabilidad como regresión</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#regresión-del-valor-de-cría-en-el-fenotipo-individual"><i class="fa fa-check"></i>Regresión del valor de cría en el fenotipo individual</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#regresión-del-valor-fenotípico-de-los-hijos-sobre-el-fenotipo-de-un-progenitor"><i class="fa fa-check"></i>Regresión del valor fenotípico de los hijos sobre el fenotipo de un progenitor</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#regresión-del-valor-fenotípico-de-los-hijos-sobre-el-fenotipo-de-ambos-progenitores"><i class="fa fa-check"></i>Regresión del valor fenotípico de los hijos sobre el fenotipo de ambos progenitores</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#precisión-en-las-estimaciones-de-heredabilidad-varianza-del-estimador"><i class="fa fa-check"></i>Precisión en las estimaciones de heredabilidad: varianza del estimador</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="14.2" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-en-sentido-amplio-y-sentido-estricto"><i class="fa fa-check"></i><b>14.2</b> Heredabilidad en sentido amplio y sentido estricto</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.3" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-lograda"><i class="fa fa-check"></i><b>14.3</b> Heredabilidad lograda</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.4" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-en-poblaciones-agronómicas-y-de-laboratorio-vs-poblaciones-naturales"><i class="fa fa-check"></i><b>14.4</b> Heredabilidad en poblaciones agronómicas y de laboratorio vs poblaciones naturales</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#estimaciones-de-heredabilidad-en-animales-domésticos"><i class="fa fa-check"></i>Estimaciones de heredabilidad en animales domésticos</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#estimaciones-de-heredabilidad-en-plantas"><i class="fa fa-check"></i>Estimaciones de heredabilidad en plantas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#estimaciones-de-heredabilidad-en-condiciones-naturales"><i class="fa fa-check"></i>Estimaciones de heredabilidad en condiciones naturales</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="14.5" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-y-filogenética"><i class="fa fa-check"></i><b>14.5</b> Heredabilidad y filogenética</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.6" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-en-la-era-genómica"><i class="fa fa-check"></i><b>14.6</b> Heredabilidad en la era genómica</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.7" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#métodos-más-avanzados-de-estimación"><i class="fa fa-check"></i><b>14.7</b> Métodos más avanzados de estimación</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.8" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#repetibilidad"><i class="fa fa-check"></i><b>14.8</b> Repetibilidad</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-repetibilidad-como-cociente-de-varianzas"><i class="fa fa-check"></i>La repetibilidad como cociente de varianzas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-repetibilidad-como-coeficiente-de-correlación-intraclase"><i class="fa fa-check"></i>La repetibilidad como coeficiente de correlación intraclase</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-relación-entre-la-heredabilidad-y-la-repetibilidad"><i class="fa fa-check"></i>La relación entre la heredabilidad y la repetibilidad</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-reducción-en-la-varianza-fenotípica-con-varias-medidas"><i class="fa fa-check"></i>La reducción en la varianza fenotípica con varias medidas</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="14.9" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-repetibilidad-como-herramienta-en-la-predicción"><i class="fa fa-check"></i><b>14.9</b> La repetibilidad como herramienta en la predicción</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.10" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#evolucionabilidad"><i class="fa fa-check"></i><b>14.10</b> Evolucionabilidad</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.11" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#conclusión-9"><i class="fa fa-check"></i><b>14.11</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.12" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#actividades-9"><i class="fa fa-check"></i><b>14.12</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="14.12.1" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#control-de-lectura-9"><i class="fa fa-check"></i><b>14.12.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.12.2" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#veradero-o-falso-1"><i class="fa fa-check"></i><b>14.12.2</b> ¿Veradero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.12.3" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#ejercicios-9"><i class="fa fa-check"></i><b>14.12.3</b> Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="15" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html"><i class="fa fa-check"></i><b>15</b> Selección Artificial I</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="15.1" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#factores-de-corrección"><i class="fa fa-check"></i><b>15.1</b> Factores de corrección</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#factores-de-corrección-aditivos"><i class="fa fa-check"></i>Factores de corrección aditivos</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#factores-de-corrección-multiplicativos"><i class="fa fa-check"></i>Factores de corrección multiplicativos</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#factores-de-corrección-lineales"><i class="fa fa-check"></i>Factores de corrección lineales</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="15.2" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#la-respuesta-a-la-selección-y-su-predicción"><i class="fa fa-check"></i><b>15.2</b> La respuesta a la selección y su predicción</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.3" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#diferencial-de-selección-e-intensidad-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>15.3</b> Diferencial de selección e intensidad de selección</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.4" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#intensidad-de-selección-y-proporción-seleccionada"><i class="fa fa-check"></i><b>15.4</b> Intensidad de selección y proporción seleccionada</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#de-dónde-sale-la-relación-ifraczp"><i class="fa fa-check"></i>¿De dónde sale la relación <span class="math inline">\(i=\frac{z}{p}\)</span>?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#la-relación-entre-diferentes-formas-de-calcular-la-intensidad-de-selección"><i class="fa fa-check"></i>La relación entre diferentes formas de calcular la intensidad de selección</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="15.5" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#intervalo-generacional"><i class="fa fa-check"></i><b>15.5</b> Intervalo generacional</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.6" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#medidas-de-la-respuesta"><i class="fa fa-check"></i><b>15.6</b> Medidas de la respuesta</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.7" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#progreso-genético-generacional-y-anual"><i class="fa fa-check"></i><b>15.7</b> Progreso genético generacional y anual</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.8" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#cambio-en-las-frecuencias-alélicas-bajo-selección-artificial"><i class="fa fa-check"></i><b>15.8</b> Cambio en las frecuencias alélicas bajo selección artificial</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.9" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#el-diferencial-de-selección-direccional-y-la-identidad-de-robertson-price"><i class="fa fa-check"></i><b>15.9</b> El diferencial de selección direccional y la identidad de Robertson-Price</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.10" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#conclusión-10"><i class="fa fa-check"></i><b>15.10</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.11" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#actividades-10"><i class="fa fa-check"></i><b>15.11</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="15.11.1" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#control-de-lectura-10"><i class="fa fa-check"></i><b>15.11.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.11.2" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#verdadero-o-falso-8"><i class="fa fa-check"></i><b>15.11.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#ejercicios-11"><i class="fa fa-check"></i>Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="16" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html"><i class="fa fa-check"></i><b>16</b> Correlaciones y respuesta correlacionada</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="16.1" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#causas-genéticas-y-ambientales-de-las-correlaciones"><i class="fa fa-check"></i><b>16.1</b> Causas genéticas y ambientales de las correlaciones</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#causas-de-las-correlaciones-genéticas"><i class="fa fa-check"></i>Causas de las correlaciones genéticas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#causas-de-las-correlaciones-ambientales"><i class="fa fa-check"></i>Causas de las correlaciones ambientales</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="16.2" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#introducción-al-path-analysis"><i class="fa fa-check"></i><b>16.2</b> Introducción al “<em>path analysis</em>”</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#la-relación-entre-las-correlaciones-fenotípica-genética-y-ambiental"><i class="fa fa-check"></i>La relación entre las correlaciones fenotípica, genética y ambiental</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="16.3" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#métodos-para-determinar-la-correlación-genética"><i class="fa fa-check"></i><b>16.3</b> Métodos para determinar la correlación genética</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.4" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#la-correlación-fenotípica-y-su-relación-con-la-correlación-genética-aditiva-y-ambiental"><i class="fa fa-check"></i><b>16.4</b> La correlación fenotípica y su relación con la correlación genética aditiva y ambiental</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.5" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#respuesta-correlacionada"><i class="fa fa-check"></i><b>16.5</b> Respuesta correlacionada</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#eficiencia-en-relación-a-la-selección-directa"><i class="fa fa-check"></i>Eficiencia en relación a la selección directa</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#el-signo-de-la-correlación-y-el-beneficio-demérito-de-la-misma"><i class="fa fa-check"></i>El signo de la correlación y el beneficio-demérito de la misma</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="16.6" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#matrices-de-varianza-covarianza"><i class="fa fa-check"></i><b>16.6</b> Matrices de varianza-covarianza</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.7" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#la-forma-generalizada-de-la-ecuación-del-criador"><i class="fa fa-check"></i><b>16.7</b> La forma generalizada de la ecuación del criador</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.8" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#conclusión-11"><i class="fa fa-check"></i><b>16.8</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.9" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#actividades-11"><i class="fa fa-check"></i><b>16.9</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="16.9.1" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#control-de-lectura-11"><i class="fa fa-check"></i><b>16.9.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.9.2" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#verdadero-o-falso-9"><i class="fa fa-check"></i><b>16.9.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="16.9.3" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#ejercicios-10"><i class="fa fa-check"></i><b>16.9.3</b> Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html"><i class="fa fa-check"></i><b>17</b> Selección Artificial II</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="17.1" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#criterios-y-objetivos-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>17.1</b> Criterios y objetivos de selección</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.2" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#selección-basada-en-un-solo-tipo-de-fuente-de-información"><i class="fa fa-check"></i><b>17.2</b> Selección basada en un solo tipo de fuente de información</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#diferentes-tipos-de-selección-basados-en-estructuras-de-parentesco-definidas"><i class="fa fa-check"></i>Diferentes tipos de selección basados en estructuras de parentesco definidas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#cálculo-de-las-heredabilidades-en-los-distintos-tipos-de-selección"><i class="fa fa-check"></i>Cálculo de las heredabilidades en los distintos tipos de selección</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17.3" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#combinando-la-información-proporcionada-por-diferentes-tipos-de-parientes"><i class="fa fa-check"></i><b>17.3</b> Combinando la información proporcionada por diferentes tipos de parientes</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#cálculo-de-los-elementos-de-la-matriz-de-varianzas-covarianzas-fenotípica"><i class="fa fa-check"></i>Cálculo de los elementos de la matriz de varianzas-covarianzas fenotípica</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#cálculo-de-los-elementos-del-vector-de-varianzas-covarianzas-genéticas"><i class="fa fa-check"></i>Cálculo de los elementos del vector de varianzas-covarianzas genéticas</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#información-propia-y-de-un-progenitor"><i class="fa fa-check"></i>Información propia y de un progenitor</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#información-propia-y-de-varios-hermanos-enteros"><i class="fa fa-check"></i>Información propia y de varios hermanos enteros</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#pruebas-de-progenie"><i class="fa fa-check"></i>Pruebas de progenie</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.3.6" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#límites-de-la-eficiencia-en-pruebas-de-progenie"><i class="fa fa-check"></i><b>17.3.6</b> Límites de la eficiencia en pruebas de progenie</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#precisión-del-valor-de-cría-a-partir-del-índice"><i class="fa fa-check"></i>Precisión del valor de cría a partir del índice</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17.4" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#métodos-de-selección-para-varias-características"><i class="fa fa-check"></i><b>17.4</b> Métodos de selección para varias características</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#selección-en-tandem"><i class="fa fa-check"></i>Selección en tandem</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#niveles-independientes-de-rechazo"><i class="fa fa-check"></i>Niveles Independientes de Rechazo</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#índices-de-selección"><i class="fa fa-check"></i>Índices de selección</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17.5" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#índices-de-selección-para-múltiples-características"><i class="fa fa-check"></i><b>17.5</b> Índices de selección para múltiples características</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#el-índice-de-smith-hazel"><i class="fa fa-check"></i>El índice de Smith-Hazel</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17.6" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#métodos-y-técnicas-avanzadas-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>17.6</b> Métodos y técnicas avanzadas de selección</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#blup-las-ecuaciones-del-modelo-mixto-lineal"><i class="fa fa-check"></i>BLUP: las ecuaciones del modelo mixto lineal</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="17.7" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#conclusión-12"><i class="fa fa-check"></i><b>17.7</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.8" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#actividades-12"><i class="fa fa-check"></i><b>17.8</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="17.8.1" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#control-de-lectura-12"><i class="fa fa-check"></i><b>17.8.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.8.2" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#verdadero-o-falso-10"><i class="fa fa-check"></i><b>17.8.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="17.8.3" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#ejercicios-12"><i class="fa fa-check"></i><b>17.8.3</b> Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html"><i class="fa fa-check"></i><b>18</b> Endocría, exocría, consanguinidad y depresión endogámica</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="18.1" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#el-aumento-de-la-consanguinidad-a-partir-del-número-de-individuos"><i class="fa fa-check"></i><b>18.1</b> El aumento de la consanguinidad a partir del número de individuos</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#qué-proporción-de-machos-es-necesaria-para-mantener-un-tamaño-efectivo-poblacional-mínimo"><i class="fa fa-check"></i>¿Qué proporción de machos es necesaria para mantener un tamaño efectivo poblacional mínimo?</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18.2" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#el-coeficiente-de-consanguinidad-en-razas-lecheras"><i class="fa fa-check"></i><b>18.2</b> El coeficiente de consanguinidad en razas lecheras</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.3" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#depresión-endogámica"><i class="fa fa-check"></i><b>18.3</b> Depresión endogámica</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#los-riesgos-del-uso-masivo-de-reproductores-y-la-endogamia-elevada"><i class="fa fa-check"></i>Los riesgos del uso masivo de reproductores y la endogamia elevada</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#redistribución-en-la-varianza-genética"><i class="fa fa-check"></i>Redistribución en la varianza genética</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18.4" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#exocría-y-heterosis"><i class="fa fa-check"></i><b>18.4</b> Exocría y heterosis</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#el-modelo-del-templo-griego"><i class="fa fa-check"></i>El modelo del templo griego</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#un-modelo-sencillo-de-heterosis-bajo-exocría"><i class="fa fa-check"></i>Un modelo sencillo de heterosis bajo exocría</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#complementariedad"><i class="fa fa-check"></i>Complementariedad</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#tipos-de-cruzamientos"><i class="fa fa-check"></i>Tipos de cruzamientos</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="18.5" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#modelo-genético-de-cruzamientos"><i class="fa fa-check"></i><b>18.5</b> Modelo genético de cruzamientos</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.6" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#conclusión-13"><i class="fa fa-check"></i><b>18.6</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.7" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#actividades-13"><i class="fa fa-check"></i><b>18.7</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="18.7.1" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#control-de-lectura-13"><i class="fa fa-check"></i><b>18.7.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.7.2" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#verdadero-o-falso-11"><i class="fa fa-check"></i><b>18.7.2</b> ¿Verdadero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="18.7.3" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#ejercicios-13"><i class="fa fa-check"></i><b>18.7.3</b> Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="19" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html"><i class="fa fa-check"></i><b>19</b> Normas de reacción e interacción genotipo x ambiente</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="19.1" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#plasticidad-fenotípica-y-normas-de-reacción"><i class="fa fa-check"></i><b>19.1</b> Plasticidad fenotípica y normas de reacción</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.2" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#interacción-gxe-en-dos-ambientes"><i class="fa fa-check"></i><b>19.2</b> Interacción GxE en dos ambientes</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.3" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#correlación-genética-a-través-de-dos-ambientes"><i class="fa fa-check"></i><b>19.3</b> Correlación genética a través de dos ambientes</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#procedimientos-de-estimación"><i class="fa fa-check"></i>Procedimientos de estimación</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="19.4" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#genética-cuantitativa-de-la-interacción-gxe"><i class="fa fa-check"></i><b>19.4</b> Genética cuantitativa de la interacción GxE</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.5" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#otros-ejemplos-de-interacción-genotipo-ambiente"><i class="fa fa-check"></i><b>19.5</b> Otros ejemplos de interacción genotipo-ambiente</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.6" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#conclusión-14"><i class="fa fa-check"></i><b>19.6</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.7" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#actividades-14"><i class="fa fa-check"></i><b>19.7</b> Actividades</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="19.7.1" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#control-de-lectura-14"><i class="fa fa-check"></i><b>19.7.1</b> Control de lectura</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.7.2" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#veradero-o-falso-2"><i class="fa fa-check"></i><b>19.7.2</b> ¿Veradero o falso?</a></li>
<li class="chapter" data-level="19.7.3" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#ejercicios-14"><i class="fa fa-check"></i><b>19.7.3</b> Ejercicios</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="20" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><i class="fa fa-check"></i><b>20</b> Apéndice I: CONCEPTOS MATEMÁTICOS BÁSICOS</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.1" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#fracciones"><i class="fa fa-check"></i><b>20.1</b> FRACCIONES</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.1.1" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#fracciones-equivalentes-y-fracciones-irreducibles"><i class="fa fa-check"></i><b>20.1.1</b> Fracciones equivalentes y fracciones irreducibles</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.1.2" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#operaciones-con-fracciones"><i class="fa fa-check"></i><b>20.1.2</b> Operaciones con fracciones</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.1.3" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#común-denominador"><i class="fa fa-check"></i><b>20.1.3</b> Común denominador</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.1.4" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#operaciones-combinadas-con-fracciones"><i class="fa fa-check"></i><b>20.1.4</b> Operaciones combinadas con fracciones</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="20.2" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#proporcionalidad"><i class="fa fa-check"></i><b>20.2</b> PROPORCIONALIDAD</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.2.1" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#regla-de-tres"><i class="fa fa-check"></i><b>20.2.1</b> Regla de tres</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="20.3" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#cifras-significativas-y-redondeo"><i class="fa fa-check"></i><b>20.3</b> CIFRAS SIGNIFICATIVAS Y REDONDEO</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.3.1" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#operaciones-con-cifras-significativas"><i class="fa fa-check"></i><b>20.3.1</b> Operaciones con cifras significativas</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.3.2" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#producto-y-división"><i class="fa fa-check"></i><b>20.3.2</b> Producto y División</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="20.4" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#notación-científica"><i class="fa fa-check"></i><b>20.4</b> NOTACIÓN CIENTÍFICA</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.5" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#ecuaciones"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5</b> ECUACIONES</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.5.1" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#ecuaciones-polinómicas"><i class="fa fa-check"></i><b>20.5.1</b> Ecuaciones polinómicas</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="20.6" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#funciones"><i class="fa fa-check"></i><b>20.6</b> FUNCIONES</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="20.6.1" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#ceros-de-una-función"><i class="fa fa-check"></i><b>20.6.1</b> Ceros de una función</a></li>
<li class="chapter" data-level="20.6.2" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#tipos-de-funciones"><i class="fa fa-check"></i><b>20.6.2</b> Tipos de funciones:</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="20.7" data-path="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-i-conceptos-matemáticos-básicos.html#sumatoria-y-productoria"><i class="fa fa-check"></i><b>20.7</b> SUMATORIA Y PRODUCTORIA</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="21" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><i class="fa fa-check"></i><b>21</b> Apéndice II: CÁLCULO DIFERENCIAL E INTEGRAL</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="21.1" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#límites"><i class="fa fa-check"></i><b>21.1</b> LÍMITES</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="21.1.1" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#límite-finito"><i class="fa fa-check"></i><b>21.1.1</b> Límite finito</a></li>
<li class="chapter" data-level="21.1.2" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#límite-infinito"><i class="fa fa-check"></i><b>21.1.2</b> Límite infinito</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="21.2" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#derivadas"><i class="fa fa-check"></i><b>21.2</b> DERIVADAS</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="21.2.1" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#derivada-puntual"><i class="fa fa-check"></i><b>21.2.1</b> Derivada puntual</a></li>
<li class="chapter" data-level="21.2.2" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#derivada-de-una-función"><i class="fa fa-check"></i><b>21.2.2</b> Derivada de una función</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="21.3" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#integrales"><i class="fa fa-check"></i><b>21.3</b> INTEGRALES</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="21.3.1" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#integral-indefinida-o-primitiva"><i class="fa fa-check"></i><b>21.3.1</b> Integral indefinida o Primitiva</a></li>
<li class="chapter" data-level="21.3.2" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#integral-definida"><i class="fa fa-check"></i><b>21.3.2</b> Integral definida</a></li>
<li class="chapter" data-level="21.3.3" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#relación-entre-primitiva-e-integral-definida"><i class="fa fa-check"></i><b>21.3.3</b> Relación entre Primitiva e Integral definida</a></li>
<li class="chapter" data-level="21.3.4" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#métodos-de-integración"><i class="fa fa-check"></i><b>21.3.4</b> Métodos de integración</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="21.4" data-path="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="apéndice-ii-cálculo-diferencial-e-integral.html#ecuaciones-diferenciales"><i class="fa fa-check"></i><b>21.4</b> ECUACIONES DIFERENCIALES</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="22" data-path="bibliografia.html"><a href="bibliografia.html"><i class="fa fa-check"></i><b>22</b> Bibliografía</a></li>
<li class="divider"></li>
<li><a href="https://github.com/rstudio/bookdown" target="blank">Published with bookdown</a></li>
</ul>
</nav>
</div>
<div class="book-body">
<div class="body-inner">
<div class="book-header" role="navigation">
<h1>
<i class="fa fa-circle-o-notch fa-spin"></i><a href="./">Introducción a la Genética de Poblaciones y a la Genética Cuantitativa</a>
</h1>
</div>
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<section class="normal" id="section-">
<div id="introducción-a-la-genómica-1" class="section level1 hasAnchor" number="3">
<h1><span class="header-section-number">Capítulo 3</span> Introducción a la Genómica {1}<a href="introducción-a-la-genómica-1.html#introducción-a-la-genómica-1" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h1>
<p>El presente capítulo es una somera introducción a la genómica y apenas tiene como cometido el asegurarnos de que algunos conceptos básicos sobre la misma, que usaremos durante el curso, se encuentren disponibles. El foco del mismo es en diferentes metodologías para el estudio de los genomas, muchas de las cuales usaremos en distintos ejemplos y secciones del curso. Poco esfuerzo se hace por explicar las bases de la herencia y la estructura y organización de los genomas eucariotas y procariotas, las cuales se asumen conocidas.</p>
<p>Los organismos en nuestro planeta derivan todos de un organismo ancestral, desconocido, y por lo tanto es de esperar que sus genomas compartan determinadas características. Sin embargo, al mismo tiempo podemos observar una enorme diversidad entre los mismos, por lo que resulta fundamental entender los procesos que llevan a esas diferencias. Dichos procesos operan sobre el componente heredable de los organismos, su material genético. El mismo está compuesto por una secuencia ordenada de nucleótidos, por lo cual es común referirse a este coloquialmente como <em>secuencia/s</em> en el ámbito de la genómica y las disciplinas afines. Conocer las secuencias de los genomas de diferentes organismos y compararlas para determinar las diferencias entre estas es, por lo tanto, el primer paso a dar para comprender los procesos que llevaron a dichas diferencias. La secuenciación de genomas es una historia que comenzó en las últimas décadas del siglo pasado y desde ese momento no ha dejado de crecer, en ciertos momentos a velocidad vertiginosa. En particular, la aparición de las denominadas tecnologías de segunda y tercera generación ha permitido pasar de la secuenciación de un genoma por especie a la secuenciación de cientos o miles de individuos de una misma especie. De esta forma, en la acutalidad se está logrando caracterizar mucho mejor la variabilidad biológica existente.</p>
<p>La diversidad existente a nivel de organismos macroscópicos es evidente. El ser humano interacciona con la flora y la fauna desde sus inicios como especie. Entender, preservar e influir sobre esta diversidad biológica es lo que ha permitido en última instancia el desarrollo de las civilizaciones. Resulta intuitivo que enriquecer nuestra comprensión de esta diversidad con aportes desde la genómica pueda resultar valioso. Por otra parte, aunque invisibles los microorganismos juegan un papel relevante en casi todos los ecosistemas a diferentes escalas: desde bosques, praderas, ríos y mares a los ecosistemas internos (<em>e.g.</em>, aparato digestivo) y externos (piel) de los organismos. A pesar de su importancia, la diversidad microbiana apenas ha sido explorada, fundamentalmente debido a las dificultades asociadas al cultivo de los microorganismos, muchos de ellos directamente no-cultivables. En este sentido, también la genómica ha jugado un rol destacado en los avances que se han producido en este campo en los últimos años. La <em>metagenómica</em>, la <em>metagenómica funcional</em> y la <em>metatranscriptómica</em> han contribuido a entender la composición de los ecosistemas microbianos, las funciones de los genes involucrados y la regulación de su expresión, respectivamente. Mencionaremos cada una de estas aproximaciones en secciones posteriores de este capítulo.</p>
<p>Aunque a primera vista la informática y la biología puedan parecer áreas de estudio muy alejadas (¿qué se aleja más de la vida que una fría máquina?), veremos que la obtención y procesamiento masivo de datos biológicos han permitido enriquecer de forma importante la perspectiva que tenemos sobre los organismos vivos y la transmisión de información de generación en generación, tanto a nivel individual como poblacional. A lo largo del libro iremos profundizando en esta perspectiva, empleando recursos informáticos para modelar procesos de la genética poblacional y cuantitativa, haciendo un uso enriquecedor de las tecnologías disponibles en la actualidad.</p>
<!-- De ninguna manera este capítulo permite (ni lo pretende) sustituir los conocimientos sobre la misma que deberás haber adquirido previamente, especialmente a partir del curso de ***Genética I***, pero también de los cursos de **Biología** y **Bioquímica**. -->
<!-- El curso de ***Genética II*** tiene dos grandes bloques conceptuales: **Genética de Poblaciones**_ y ***Genética Cuantitativa***. Sin embargo, entendimos desde la creación del mismo que la genómica debería estar fuertemente presente en la formación del Ingeniero Agrónomo, por lo que dadas las limitaciones de créditos que teníamos, decidimos que la mejor forma de compatibilizar las cosas era incorporando la genómica de una manera transversal, particularmente a través de varios ejemplos que iremos viendo durante el curso. -->
<div style="page-break-after: always;"></div>
<div class="boxobjetivos">
<div class="boxobjetivos-header">
<p><strong>OBJETIVOS DEL CAPÍTULO</strong></p>
</div>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Abordar el fenómeno de la variabilidad genética, discutiendo el uso de métricas que nos permiten cuantificar la misma e introduciendo tecnologías que nos permiten la identificación de variantes genéticas en poblaciones.
</p>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Obtener una perspectiva de las distintas áreas de estudio de la genómica, incluyendo:
- el estudio de la composición nucleotídica de los genomas
- el estudio evolutivo de los organismos
- el análisis de los patrones de expresión génica
</p>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Repasar conceptos básicos de genética y biología molecular, ilustrando en cada caso cómo uso de herramientas estadísticas y computacionales enriquece nuestra perspectiva de los fenómenos biológicos.</p>
</div>
<div style="page-break-after: always;"></div>
<div id="variabilidad-genética" class="section level2 hasAnchor" number="3.1">
<h2><span class="header-section-number">3.1</span> Variabilidad genética<a href="introducción-a-la-genómica-1.html#variabilidad-genética" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h2>
<p>Todos los organismos presentan diferencias observables (<em>fenotípicas</em>) entre ellos. Muchas de estas son producto del desarrollo en determinados ambientes (específicas para cada individuo), mientras que otras se corresponden a las diferencias en el genoma. Excepto los clones (copias idénticas de un mismo individuo), todos los organismos son de alguna manera diferentes entre sí. Aún entre gemelos es posible postular que la <strong><em>epigenética</em></strong><a href="#fn6" class="footnote-ref" id="fnref6"><sup>6</sup></a> puede jugar un rol diferente en su desarrollo. Estas diferencias a nivel genético o genómico son las que nos resultan fundamentales cuando hablamos de mejorar una especie de nuestro interés o en cualquier instancia en la que busquemos seleccionar algunos individuos de una población.</p>
<p>Muchas otras veces estamos más interesados en entender las diferencias entre especies y el rol que juegan las proporciones de individuos de las mismas en la dinámica de un ecosistema. Claramente, la robustez de un ecosistema suele estar asociada al balance de diversas especies, cada una jugando roles diferentes. Pero ese balance no solo depende de la presencia de algún miembro de cada especie, sino de las proporciones que esas especies ocupan en el ecosistema. Tener índices que nos permitan cuantificar y comparar la diversidad existente en diferentes escenarios resulta por lo tanto útil. Tradicionalmente, en ecología se definen tres tipos de medidas de diversidad: la <em>diversidad alfa</em>, la <em>diversidad beta</em> y la <em>diversidad gamma</em>, de acuerdo a la escala del fenómeno estudiado.</p>
<p>Se llama <strong><em>diversidad alfa</em></strong> a la que describe la diversidad de especies dentro de una comunidad<a href="#fn7" class="footnote-ref" id="fnref7"><sup>7</sup></a> a una escala pequeña o local. Esta escala es normalmente del tamaño de un ecosistema y es a la que generalmente nos referimos al hablar de una zona.</p>
<p>La <strong><em>diversidad beta</em></strong> describe la diversidad de especies entre dos comunidades o ecosistemas. Involucra una escala mayor, ya que incluye ecosistemas (que correspondían a la diversidad alfa) y en general suele haber alguna distinción geográfica o barrera importante entre las comunidades de referencia.</p>
<p>La <strong><em>diversidad gamma</em></strong> se refiere a una escala de estudio mucho mayor (<em>e.g.</em>, un bioma), donde se compara la diversidad de especies entre muchos ecosistemas.</p>
<p>Aunque la diversidad biológica puede cuantificarse de muchas maneras diferentes, los dos factores principales que se tienen en cuenta para medir la diversidad son la <strong><em>riqueza</em></strong> y la <strong><em>uniformidad</em></strong>. La riqueza representa el número de tipos (especies) diferentes entre todos los que identificamos en el área de interés. Sin embargo, nuestra intuición nos dice que la uniformidad representa también una parte importante de la diversidad. Es decir, si en un ambiente tenemos 1 individuo de cada una de 4 especies y 996 individuos de una quinta especie, claramente identificaremos una menor diversidad respecto a otro ambiente que tiene 200 individuos de cada una de las especies. En general, la uniformidad compara la similitud del tamaño de la población de cada una de las especies presentes.</p>
<p>Para cada uno de estos tipos de diversidad se han desarrollado índices que permiten obtener estimaciones de su importancia relativa a otros sistemas. Por ejemplo para la diversidad alfa el índice más sencillo de entender es la <em>entropía de Shannon</em> (llamada así por el matemático Claude Shannon que la propuso para un problema de transmisión de información), que mide la incertidumbre al asignar la identidad de un individuo elegido al azar de la población. Si le llamamos <span class="math inline">\(p_i\)</span> a la proporción (frecuencia relativa) de individuos de la especie <span class="math inline">\(i\)</span>, de un total de <span class="math inline">\(k\)</span> especies identificadas en el ecosistema, entonces el <strong><em>índice de Shannon</em></strong> se calcula como</p>
<div class="equationbox">
<p><span class="math display" id="eq:alphadiver1">\[\begin{equation}
H'=-\sum^k_{i=1} p_i \ln p_i
\tag{3.1}
\end{equation}\]</span></p>
</div>
<p>Es decir, cada frecuencia es multiplicada por su logaritmo y sumada, con el resultado final multiplicado por <span class="math inline">\(-1\)</span> ya que cualquiera de los logartitmos será menor o igual a cero (porque para todas las especies <span class="math inline">\(0 \leqslant p_i \leqslant 1\)</span>). En el caso de una sola especie <span class="math inline">\(\ln p_i=\ln 1=0\)</span>, por lo que la diversidad será cero. Cuanto más homogéneo sea el reparto de las especies, mayor será el índice de Shannon. En particular, el máximo del índice de Shannon se dará cuando <span class="math inline">\(p_i=\frac{N/k}{N}=\frac{1}{k}\ \forall \ i\)</span>, en cuyo caso</p>
<p><span class="math display" id="eq:alphadiver1p1">\[
\begin{split}
H_{max}=-\sum^k_{i=1} \frac{1}{k} \ln \frac{1}{k}=\\
=k\ \frac{1}{k} [\ln 1 -\ln k]=-[0-\ln k] \therefore \\
H_{max}=\ln k
\end{split}
\tag{3.2}
\]</span></p>
<p>Es decir, el máximo del índice será el logaritmo del número de especies, lo que ocurre cuando todas las especies tienen el mismo número de integrantes.
Podemos ver entonces que el índice de Shannon no sólo nos permite comparar la diversidad biológica de forma cuantitativa, sino que además nos permite predecir bajo qué condiciones ésta se maximiza. Lo que es más, esta predicción se corresponde con nuestra intuición de que una mayor diversidad debe reflejar un reparto más equitativo de los individuos para las diferentes especies (concepto de uniformidad mencionado anteriormente).</p>
<p>Resulta claro que los valores que se pueden obtener para el índice de Shannon dependerán del número de especies presentes (<span class="math inline">\(k\)</span>) en el ecosistema estudiado.
En este sentido, resulta útil un índice relacionado directamente al índice de Shannon es el propuesto por <span class="citation">Pielou (<a href="#ref-Pielou1969">1969</a>)</span>, que estandariza el índice de Shannon por la riqueza, lo que lo deja como un índice de uniformidad (“<em>evenness</em>”, en inglés) que se calcular como</p>
<p><span class="math display" id="eq:alphadiver1p2">\[\begin{equation}
E=\frac{H'}{H_{max}}=\frac{H'}{\ln k}
\tag{3.3}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Así, es posible tener una noción más clara respecto a la diversidad alfa presente en el ecosistema estudiado: cuanto más se acerca este índice <span class="math inline">\(E\)</span> a 1, más cerca se estará del máximo teórico según el índice de Shannon.</p>
<p>Otro índice popular es el <strong><em>índice de Simpson</em></strong>. El índice de Simpson (<span class="math inline">\(D\)</span>) mide la probabilidad de que dos individuos seleccionados al azar de una muestra pertenezcan a la misma especie o categoría. Es decir, si <span class="math inline">\(n_i\)</span> representa el número de individuos de la especie o categoría <span class="math inline">\(i\)</span> y <span class="math inline">\(N\)</span> el número total de individuos, es decir <span class="math inline">\(N=\sum_i n_i\)</span>, entonces</p>
<div class="equationbox">
<p><span class="math display" id="eq:alphadiver2">\[\begin{equation}
D=\sum^k_{i=1} \frac{n_i(n_i-1)}{N(N-1)}
\tag{3.4}
\end{equation}\]</span></p>
</div>
<p>La intuición de este índice es que si los individuos se concentran en pocos tipos diferentes el valor de <span class="math inline">\(D\)</span> será más alto, es decir lo contrario a lo que esperaríamos para un índice de diversidad. De hecho, con este índice 0 representa una diversidad infinita y 1, ninguna diversidad. Es decir, cuanto mayor sea el valor de <span class="math inline">\(D\)</span>, menor será la diversidad. Para superar este problema, se suele restar a 1 el valor de <span class="math inline">\(D\)</span>, es decir se reporta <span class="math inline">\(1-D\)</span>. Otra alternativa es reportar el recíproco de <span class="math inline">\(D\)</span>, es decir <span class="math inline">\(1/D\)</span>. Cuando el número de individuos es muy grande, entonces en general <span class="math inline">\(\frac{n_i -1}{N-1} \to \frac{n_i}{N}\)</span>, por lo que</p>
<p><span class="math display" id="eq:alphadiver2p1">\[
\begin{split}
D=\sum^k_{i=1} \frac{n_i(n_i-1)}{N(N-1)}=\sum^k_{i=1} \frac{n_i}{N}\frac{(n_i-1)}{(N-1)} \approx \sum^k_{i=1} \frac{n_i}{N}\frac{(n_i)}{(N)} \therefore \\
D \approx \sum^k_{i=1} \frac{n^2_i}{N^2}
\end{split}
\tag{3.5}
\]</span></p>
<p>Notemos que hasta el momento no se han tenido en cuenta posibles errores al momento de determinar el número de especies <em>k</em> presentes en una muestra (<em>e.g.</em> por falta de muestreo de organismos de una especie presente en el ecosistema en números muy bajos).</p>
<p>El <strong><em>índice de cobertura de Good</em></strong> es usado a veces como estimador de diversidad alfa y se calcula mediante la siguiente ecuación:</p>
<p><span class="math display" id="eq:alphadiver3">\[\begin{equation}
C=1-\frac{F_1}{N}
\tag{3.6}
\end{equation}\]</span></p>
<p>donde <span class="math inline">\(F_1\)</span> es el número de <strong>OTUs</strong> (“<em>Operational Taxonomic Units</em>”; Unidades Taxonómicas Operacionales, en inglés) en la muestra con un solo representante. <strong>OTU</strong> es una forma de expresar una unidad taxónomica particular a un nivel de la taxonomía determinado. Por ejemplo, en algunos casos las <strong>OTUs</strong> pueden representar especies, pero otras veces representan niveles más altos o más bajos de la taxonomía (de ahí el término “<em>operacional</em>”). La idea del índice es capturar de alguna manera la probabilidad de perder <strong>OTUs</strong> debido a un tema de muestreo. Es decir, aquellas <strong>OTUs</strong> que no fueron secuenciadas pero que se encontraban presentes, las cuales se hallarían de haberse realizado muestreos con tamaños muestrales mucho mayores.</p>
<p>La diversidad juega un papel fundamental en la resiliencia de los sistemas, tanto la diversidad entre especies como dentro de especies. Por ejemplo, la pérdida de diversidad asociada a la revolución verde entre la década del 60 y del 80 del siglo XX representa una pérdida irrecuperable de patrimonio genético desarrollado durante miles y millones de años. Lamentablemente, es poco probable que la biotecnología pueda recuperar en breve lo que la naturaleza desarrolló durante millones de años, por lo que resulta trascendental pensar en conservar la diversidad en nuestro planeta.</p>
<div id="ejemplo-1.1" class="section level3 unnumbered hasAnchor">
<h3>Ejemplo 1.1<a href="introducción-a-la-genómica-1.html#ejemplo-1.1" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>Luego de un muestreo realizado a partir de <strong><em>metagenómica</em></strong> en dos ambientes diferentes, la distribución de especies (<strong><em>OTUs</em></strong>) en los mismos es la siguiente:</p>
<p>Calcular los difentes índices para los dos ambientes y discutir los resultados.</p>
<p>Como el total de “individuos” (<strong><em>reads</em></strong>) obtenidos en ambas muestras es <span class="math inline">\(1000\)</span>, alcanza con dividir entre ese número para tener la frecuencia relativa. Por lo tanto, utilizando la ecuación <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#eq:alphadiver1">(3.1)</a> el índice de Shannon para el primer ambiente es igual a</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
H'*1=-\sum^k*{i=1} p_i \ln p_i =\\
=-[0,06 \times \ln 0,06 + 0,15 \times \ln 0,15 + 0,39 \times \ln 0,39 +\\
- 0,4 \times \ln 0,4] \therefore \\
H'_1=1,1871
\end{split}
\]</span></p>
<p>mientras que para el segundo ambiente el mismo es</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
H'*2=-\sum^k*{i=1} p_i \ln p_i =\\
=-[0,001 \times \ln 0,001 + 0,001 \times \ln 0,001 + 0,297 \times \ln 0,297 +\\
+0,001 \times \ln 0,001 + 0,7 \times \ln 0,7] \therefore \\
H'_2=0,63096
\end{split}
\]</span></p>
<p>Notar que en el <strong>Ambiente 1</strong> no se encontró la especie <strong>OTU 3</strong>, por lo que no se incluye en los cálculos (de hecho <span class="math inline">\(\ln 0=-\infty\)</span>). De acuerdo con esto, según el <strong>índice de Shannon</strong> el <strong>Ambiente 1</strong> es más diverso que el <strong>Ambiente 2</strong>. Para medir la uniformidad utilizando el índice propuesto por Pielou (1969), primero tenemos que calcular el máximo posible para el índice de Shannon, que a partir de la ecuación <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#eq:alphadiver1p1">(3.2)</a> sabemos que es igual al logaritmo del número de <strong>OTUs</strong>, es decir <span class="math inline">\(H_{max_1}=\ln k=\ln 4=1,3863\)</span> y <span class="math inline">\(H_{max_2}=\ln k=\ln 5=1,6094\)</span>. Por lo tanto, aplicando la ecuación <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#eq:alphadiver1p2">(3.3)</a>, tenemos que el índice de uniformidad para los dos ambientes será</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
E_1=\frac{H'*1}{H*{max_1}}=\frac{1,1871}{1,3863}= 0,8563 \\
E_2=\frac{H'*2}{H*{max_2}}=\frac{0,63096}{1,6094}= 0,3920
\end{split}
\]</span></p>
<p>lo que habla de una uniformidad mucho menor en el <strong>Ambiente 2</strong>.</p>
<p>Para el índice de Simpson vamos a utilizar la ecuación <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#eq:alphadiver2">(3.4)</a>, por lo que para el <strong>Ambiente 1</strong> el mismo será</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
D_1=\sum^k_{i=1} \frac{n_i(n_i-1)}{N(N-1)}=\\
=\left[\frac{60(59)+150(149)+390(389)+400(399)}{1000 \times 999}\right]=0,3375
\end{split}
\]</span></p>
<p>mientras que para el <strong>Ambiente 2</strong> su valor será</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
D_2=\sum^k_{i=1} \frac{n_i(n_i-1)}{N(N-1)}=\\
=\left[\frac{1(0)+1(0)+297(296)+1(0)+700(699)}{1000 \times 999}\right]=0,5778
\end{split}
\]</span></p>
<p>Si utilizamos el criterio de reportar <span class="math inline">\(1-D\)</span>, entonces <span class="math inline">\(1-D_1=1-0,6625\)</span>, mientras que <span class="math inline">\(1-D_2=1-0,4222\)</span>. Si utilizamos el criterio del recíproco, entonces <span class="math inline">\(1/D_1=2,9626\)</span> y <span class="math inline">\(1/D_2=1,7307\)</span>, por lo que se aprecia claramente que la diversidad en el <strong>Ambiente 1</strong> es mayor que la del <strong>Ambiente 2</strong> de acuerdo a este índice.</p>
<p>Finalmente, de acuerdo a la ecuación <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#eq:alphadiver3">(3.6)</a>, teniendo en cuenta que en el primer ambiente no hay ningún OTU con un único representante mientras que en el segundo hay 3, el <strong>índice de cobertura de Good</strong> para los dos ambientes sería</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
C_1=1-\frac{0}{1000}=1 \\
C_2=1-\frac{3}{1000}=0,997
\end{split}
\]</span></p>
<div class="graybox">
<div class="graybox-header">
<p><strong>PARA RECORDAR</strong></p>
</div>
<ul>
<li><p>Tradicionalmente, en ecología se definen tres tipos de medidas de diversidad de acuerdo a la escala del fenómeno estudiado:</p>
<ul>
<li>Se llama <strong><em>diversidad alfa</em></strong> a la que describe la diversidad de especies dentro de una comunidad a una escala pequeña o local. Esta escala es normalmente del tamaño de un ecosistema y es a la que generalmente nos referimos al hablar de una zona.</li>
<li>La <strong><em>diversidad beta</em></strong> describe la diversidad de especies entre dos comunidades o ecosistemas. Involucra una escala mayor, ya que incluye ecosistemas (que correspondían a la diversidad alfa) y en general suele haber alguna distinción geográfica o barrera importante entre las comunidades de referencia.</li>
<li>La <strong><em>diversidad gamma</em></strong> se refiere a una escala de estudio mucho mayor (<em>e.g.</em>,un bioma), donde se compara la diversidad de especies entre muchos ecosistemas.</li>
</ul></li>
<li><p>Aunque la diversidad biológica puede cuantificarse de muchas maneras diferentes, los dos factores principales que se tienen en cuenta para medir la diversidad son la <strong><em>riqueza</em> y la <em>uniformidad</em></strong>. La <strong><em>riqueza</em></strong> representa el número de tipos (especies) diferentes entre todos los que identificamos en el área de interés, mientras que la <strong><em>uniformidad</em></strong> compara la similitud del tamaño de la población de cada una de las especies presentes.</p></li>
<li><p>Para la diversidad alfa, el índice más sencillo de entender es la <em>entropía de Shannon</em>, que mide la incertidumbre al asignar la identidad de un individuo elegido al azar de la población. Si le llamamos <span class="math inline">\(p_i\)</span> a la proporción (frecuencia relativa) de individuos de la especie <span class="math inline">\(i\)</span>, de un total de <span class="math inline">\(k\)</span> especies identificadas en el ecosistema, entonces el <strong><em>índice de Shannon</em></strong> se calcula como: <span class="math inline">\(H'=-\sum^k_{i=1} p_i \ln p_i\)</span>.
Cuanto más homogéneo sea el reparto de las especies, mayor será el índice de Shannon. El máximo del mismo será cuando todas las especies tienen el mismo número de integrantes.</p></li>
<li><p>El <strong><em>índice de Simpson</em> (<span class="math inline">\(D\)</span>)</strong> mide la probabilidad de que dos individuos seleccionados al azar de una muestra pertenezcan a la misma especie o categoría. Es decir, si <span class="math inline">\(n_i\)</span> representa el número de individuos de la especie o categoría <span class="math inline">\(i\)</span> y <span class="math inline">\(N\)</span> el número total de individuos (<em>i.e.</em>, <span class="math inline">\(N=\sum_i n_i\)</span>), entonces <span class="math inline">\(D=\sum^k_{i=1} \frac{n_i(n_i-1)}{N(N-1)}\)</span>. La intuición de este índice es que si los individuos se concentran en pocos tipos diferentes el valor de <span class="math inline">\(D\)</span> será más alto, al contrario de lo que esperaríamos para un índice de diversidad. Para superar este problema, se suele restar a 1 el valor de <span class="math inline">\(D\)</span> (se reporta <span class="math inline">\(1-D\)</span>).</p></li>
</ul>
</div>
</div>
<div id="detectando-la-variabilidad-diferentes-técnicas" class="section level3 hasAnchor" number="3.1.2">
<h3><span class="header-section-number">3.1.2</span> Detectando la variabilidad: diferentes técnicas<a href="introducción-a-la-genómica-1.html#detectando-la-variabilidad-diferentes-técnicas" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>En las últimas décadas han ganado una enorme relevancia un conjunto de disciplinas con base en avances tecnológicos que permiten la obtención masiva de información biológica global para una condición dada. Esto se logra a través de la automatización de diversos protocolos de bioquímica y biología molecular, tales como la secuenciación de nucleótidos o péptidos provenientes de una muestra biológica. Estas disciplinas son identificables por la utilización del sufijo “<em>-ómica</em>” en su nombre. La <em>genómica</em> es una de estas disciplinas, focalizándose en el estudio del genoma de diferentes organismos a través de las tecnologías de secuenciación masiva. Existen también la <em>transcriptomica</em> (estudio global de los transcriptos expresados por un organismo o conjunto de células), la <em>proteómica</em> (estudio de las proteńas expresadas en una condición dada) o la <em>metabolómica</em> (estudio del perfil metabólico), entre otros. Este enfoque de análisis también se puede aplicar para estudiar varios organismos a la vez (<em>e.g.</em> al tomarse muestras ambientales), surgiendo así un subconjunto de discplinas “meta-”. A modo de ejemplo, la metagenómica se encarga del ensamblado y estudio de genomas microbianos en muestras provenientes de diferentes lugares. En la Sección <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#metagenomica-y-metatranscriptomica">Metagenómica y metatranscriptómica</a> se detalla un esquema típico de trabajo en metagenómica. Como es de esperar, estas técnicas de obtención masiva de datos han impactado de forma notable nuestro entendimiento de la variabilidad genética entre organismos.</p>
<p>Para entender la variabilidad genética es necesario determinar algún marcador genético cuyas variantes podamos detectar en muchos individuos (<em>e.v.</em>, obteniendo las secuencias para el marcador en esta muestra). Un ejemplo de estudios iniciales de diversidad genética es la utilización de grupos sanguíneos, el cual veremos en el próximo capítulo. Hasta hace algunos años la búsqueda de marcadores fiables de diversidad genética representaba un enorme desafío, y se desarrollaron una plétora de métodos para obtener marcadores moleculares de diversidad. Tanto el trabajo como los costos eran enormes, lo que dificultaba el desarrollo de estudios a gran escala en este sentido. Afortunadamente, a fines del siglo XX las técnicas de secuenciación masiva habían avanzado lo suficiente como para incluir centenas de individuos en los estudios. Más aún, el desarrollo de técnicas como los <strong><em>microarrays</em></strong> posibilitaron la automatización de muchos análisis (en especial los de expresión), pero también resultaron fundamentales a la hora de abaratar los costos para estudios masivos de diversidad.</p>
<p>Los <strong><em>microarrays</em></strong> son un arreglo de <strong>sondas moleculares</strong> colocadas en una placa. Originalmente contenían apenas unas decenas de sondas; la robotización y la aplicación de tecnologías que se usan en la fabricación de semiconductores permitieron alcanzar densidades del orden del millón de sondas por <em>array</em> (placa). Una sonda molecular, en este caso, es una secuencia específica para un gen (o una región de un gen) y que es, idealmente, única en el genoma de referencia. Esta sonda se encuentra fija en la placa, y la hibridación del <strong>ADN</strong> o el <strong>ADN copia</strong> (en los estudios de transcriptómica) de un individuo es acoplada a algún tipo de señal (<em>e.g.</em>, emisión de luz en determinada frecuencia al ser iluminada por un <strong>láser</strong>). La presencia de señal permite se asocia, por lo tanto, a la presencia del ADN de interés en la muestra proveniente del individuo.</p>
<p>Esta tecnología permite, por ejemplo, identificar si la secuencia presente en el organismo es de un tipo u otro en el caso de los <strong>SNPs</strong> (polimorfismos de un solo nucleótido). En el caso de las especies diploides, es posible identificar el genotipo para un organismo. Para conocer la diversidad del genoma humano es usual utilizar chips de densidad media (10-60K de SNPs) o de alta densidad (hasta un millón de SNPs). En especies de interés comercial existen diferentes tipos de alternativas, desde <em>arrays</em> de baja densidad (apenas unos pocos miles de SNPs), media, hasta los de alta densidad, como el <strong>BovineHD</strong> que comprende más de 777 mil SNPs, compatible con todas las razas bovinas lecheras o de carne.</p>
<p>A pesar del enorme éxito de los <em>microarrays</em> para estudiar la diversidad genética en diversas poblaciones de diferentes especies, los mismos padecen de un problema fundamental: para crear una sonda para medir variabilidad hay que conocer las secuencias de regiones que contengan variabilidad. Es decir, para estudiar la variabilidad mediante esta técnica hay que tener alguna información previa de qué regiones son variables. Esto se debe a que la suma de los tamaños de las sondas son extremadamente pequeños en relación al largo total de los genomas. Por ejemplo, en genoma humano un chip de alta densidad cubre 1 millón de posiciones de las más de 3.000 millones que tiene el genoma (~0.0003%). Para elegir bien ese millón de posiciones hay que tener muy buena información previa: si se eligen posiciones que casi no varíen en la población, se obtendrá muy poca información sobre la variabilidad genética en las poblaciones estudiadas. Además, otro problema derivado de los <em>microarrays</em> y de este sesgo en los marcadores a incluir es que luego de diseñado el <em>array</em> solo va a captar variabilidad en las posiciones del genoma para el que fue diseñado. Si una nueva población aparece con variabilidad importante en otras regiones, el <em>array</em> no va a ser capaz de detectarlo. Por ejemplo, en genoma humano, hasta hace poco tiempo los <em>arrays</em> poseían un importante sesgo “eurocéntrico”, porque la mayor parte de la información previa venía de Europa. Esto dejaba fuera de los mismos sitios de alta variabilidad en poblaciones asiáticas o amerindias, por ejemplo. Estudios que utilizaran dichos <em>arrays</em> terminarían determinando que estas poblaciones tenían menos variabilidad genética que la real.</p>
<p>Afortunadamente, las <strong>tecnologías de secuenciación masiva</strong> que se desarrollaron a comienzo del siglo XXI cambiaron definitivamente el panorama, ya que permiten obtener las secuencias de decenas o cientos de individuos a precio y tiempos razonables. Como referencia, el esfuerzo global para obtener la secuencia del primer genoma humano llevó más de 10 años a decenas de laboratorios repartidos en el mundo, y costó más de 3.000 millones de dólares. Actualmente, un genoma humano tarda en secuenciarse menos de una semana (el record mundial, establecido recientemente, es de 5 horas y 2 minutos) y cuesta en promedio unos mil dólares (sin incluir los costos del análisis posterior). Más aún, si bien las tecnologías de segunda generación (<strong>Roche 454</strong>, <strong>Illumina</strong> y <strong>SOLiD</strong>) tuvieron un éxito enorme, la flexibilidad de las mismas era algo limitada y en particular era muy difícil reducir los tiempos de secuenciación, además de tener ciertos sesgos específicos en los resultados. En la segunda década de este siglo comenzaron a aparecer y consolidarse otras nuevas tecnologías, que se dieron en llamar de tercera generación y que incluyen los secuenciadores <strong>IonTorrent</strong>, los de <strong>Oxford Nanopore Technologies</strong> y los <strong>PacBio</strong>. En conjunto, estas tecnologías, sumadas a <strong>Illumina</strong> que es la única de las de segunda generación que sobrevive con mucho éxito, permiten tener una flexibilidad enorme en tamaños y costos de equipamientos y reactivos, en sesgos y distribución de errores, así como en la velocidad de secuenciación.</p>
</div>
<div id="metagenomica-y-metatranscriptomica" class="section level3 hasAnchor" number="3.1.3">
<h3><span class="header-section-number">3.1.3</span> Metagenómica y metatranscriptómica<a href="introducción-a-la-genómica-1.html#metagenomica-y-metatranscriptomica" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>En muchos casos nos interesa determinar la estructura de alguna comunidad biológica y estudiar su evolución en el tiempo, o simplemente comparar esa estructura en diferentes condiciones. Por ejemplo, la microbiota ruminal es fundamental para los procesos que determinan la degradación de la materia orgánica que el animal recibe, estando asociada también a qué productos de esta degradación recibirá el animal y en qué proporciones. ¿Qué variables afectan más la composición de la microbiota? ¿El pH ruminal? ¿El porcentaje de materia seca? ¿La proporción de fibra? En el plano de la salud, ¿qué microorganismos se encuentran presentes en la ubre sana y qué microorganismos en la glándula de un animal con mastitis? ¿La infección es a causa de un microorganismo dominante o el patógeno no precisa ser el que domine el ecosistema ruminal? ¿El rol del patógeno es directo sobre la salud del animal o su rol se limita a desestabilizar la ecología de la glándula?</p>
<p>Para poder responder a cualquiera de estas preguntas es necesario poder caracterizar la comunidad microbiana presente. A diferencia de lo que ocurre con especies de plantas, hongos y animales que generalmente podemos percibir y contar a simple vista, con los microorganismos nos ocurre que necesitamos identificarlos de formas más indirectas. Si bien usando el microscopio (con algo de suerte) podríamos ser capaces de reconocer el género de algunas bacterias presentes en una muestra, difícilmente seamos capaces de reconocer a la mayoría. Seríamos mucho menos capaces de reconocer las especies y cepas de estas bacterias, y muchísimo menos capaces de cuantificar la proporción de cada grupo bacteriano. Haciendo un paralelismo, para entender la comunidad vegetal de un bosque no alcanza con determinar la presencia de al menos un ejemplar de una especie: es fundamental entender la proporción que dicha especie ocupa en el ecosistema.</p>
<p>Como ya mencionamos, el hecho de que todos los organismos en nuestro planeta “desciendan” del mismo organismo ancestral, a veces conocido como <strong>LUCA</strong> (“<em>Last Unknown Common Ancestor</em>”, en inglés), nos sugiere que sería de esperar encontrar ciertas regularidades en la información genética de los mismos. Es decir, diferentes formas de vida son el producto de modificaciones a formas de vida preexistentes, al menos hasta llegar a <strong>LUCA</strong>, por lo que de alguna manera todos los seres vivos comparten ciertas características. Las diferencias entre especies, como sabemos, se corresponden en gran medida a cambios en el genoma de los mismos, tanto a nivel de mutaciones puntuales como de inserciones y deleciones, duplicaciones de regiones del genoma o aún re-arreglos cromosómicos. La clave para identificar especies es ubicar secuencias lo suficientemente conservadas como para que deban encontrarse en todos los organismos de interés, pero al mismo tiempo con suficientes cambios entre especies como para poder identificarlas en forma unívoca.</p>
<p>Dentro de las secuencias con estas características, la maquinaria vinculada a la traducción de la información es ciertamente privilegiada ya que constituye un elemento clave para cualquier forma de vida: la capacidad de traducir la información genética en los efectores, que suelen ser la proteínas. La traducción de la información implica una maquinaria tan compleja que resulta completamente implausible su surgimiento de forma independiente en diferentes linajes de la vida, más aún dado que cualquier especie ya hubiese precisado de una para existir. Además, debido a su enorme complejidad se trata de una maquinaria muy ajustada y donde es posible introducir muy pocas variaciones sin que la maquinaria deje de funcionar completamente, en particular porque el <strong><em>fitness</em></strong><a href="#fn8" class="footnote-ref" id="fnref8"><sup>8</sup></a> de los organismos tiene, en muchos casos, una vinculación directa con la tasa de producción de las proteínas. Un caso de particular importancia es el <strong>ARN ribosomal</strong> (<strong>ARNr</strong>). Este tipo de marcador molecular está constituido por una serie de moléculas de <strong>ARN</strong> que dependen de su estructura espacial para poder cumplir su rol. Esto incluye apareamientos Watson-Crick entre regiones complementarias, pero también bases modificadas post-transcripcionalmente para asegurar la estabilidad de la molécula y la fidelidad de la traducción.</p>
<p>En procariotas, el <strong>ARNr 16S</strong> es una molécula usada en forma extensiva para identificar el genero y especie de los organismos. De hecho, la propuesta para un sistema de clasificación de la vida de <span class="citation">Woese, Kandler, and Wheelis (<a href="#ref-WoeseKandlerWheelis1990">1990</a>)</span>, representada en la Figura <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#fig:arbolvida">3.1</a>, se basa en las diferencias observadas en la molécula de <strong>16S</strong> y su equivalente en eucariotas, el <strong>ARNr 18S</strong>. De acuerdo con esta forma de organizar las diferentes especies, existen tres grandes dominios de la vida: <em>Bacteria</em>, <em>Archaea</em> y <em>Eukarya</em>.<a href="#fn9" class="footnote-ref" id="fnref9"><sup>9</sup></a>. Es importante notar que a diferencia de la taxonomía basada en similitud morfológica, la clasificación propuesta por <span class="citation">Woese, Kandler, and Wheelis (<a href="#ref-WoeseKandlerWheelis1990">1990</a>)</span> se basa en similitud en las secuencias genómicas, donde de acuerdo a determinados modelos se pueden asignar relaciones de proximidad y distancia entre secuencias pertenecientes a diferentes organismos. En particular, la reconstrucción filogenética se realiza generalmente a partir de secuencias de genes <em>ortólogos</em><a href="#fn10" class="footnote-ref" id="fnref10"><sup>10</sup></a>, en este caso el <strong>ARN ribosomal 16S</strong>, por ejemplo. Si bien desde el punto de vista morfológico los miembros del dominio <strong>Archaea</strong> no son, aparentemente, muy distintos de los miembros de <strong>Bacteria</strong>, desde el punto de vista evolutivo poseen grandes diferencias que los hacen acreedores de su propio dominio.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:arbolvida"></span>
<img src="figuras/PhylogeneticTreeWoese1990.png" alt="Árbol filogenético de los 3 dominios biológicos, Bacteria, Archaea y Eukarya. Con una barra vertical se representa la existencia de LUCA, el último ancestro común, desconocido. (Por Maulucioni - Trabajo Propio, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=24740337)." width="70%" />
<p class="caption">
Figura 3.1: Árbol filogenético de los 3 dominios biológicos, <em>Bacteria</em>, <em>Archaea</em> y <em>Eukarya</em>. Con una barra vertical se representa la existencia de <strong>LUCA</strong>, el último ancestro común, desconocido. (Por Maulucioni - Trabajo Propio, CC BY-SA 3.0, <a href="https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=24740337">https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=24740337</a>).
</p>
</div>
<p>Las técnicas de secuenciación masiva implicaron un salto enorme para la caracterízación de poblaciones microbianas, ya que permiten la secuenciación de miles y hasta millones de fragmentos de secuencias en muy poco tiempo y en forma paralela. La idea más básica consiste en secuenciar una determinada secuencia o región que se encuentre en todos los organismos de interés y que presente suficiente variabilidad, como es el caso del <strong>ARNr 16S</strong>. Esquemáticamente, los pasos serían los siguientes:</p>
<div class="recuadro">
<ol style="list-style-type: decimal">
<li>Determinar el grupo de organismos de interés, así como la molécula y región a secuenciar. Las regiones hipervariables <strong>V3</strong> y <strong>V4</strong> del <strong>ARNr 16S</strong> son buenas candidatas iniciales para procariotas. El gen tiene una longitud aproximada de 1.500 pb y contiene nueve regiones variables intercaladas entre regiones conservadas. Qué región del ARNr 16S secuenciar es un área de debate, y la misma puede variar dependiendo de cosas como los objetivos experimentales, el diseño y el tipo de muestra, aunque las regiones <strong>V3</strong> y <strong>V4</strong> son ampliamente utilizadas.</li>
<li>Extraer los ácidos nucleicos de interés y amplificar por PCR las regiones de interés. Los protocolos permiten en general utilizar “<em>barcodes</em>”, que son secuencias específicas que se agregan a las secuencias (un “<em>barcode</em>” para cada muestra), lo que permite correr en paralelo hasta 96 muestras en una misma “corrida” del secuenciador.</li>
<li>Secuenciar las muestras preparadas de acuerdo al protocolo. Existen diferentes tecnologías y en distintos tamaños, lo que permite secuenciar desde unas poquitas muestras hasta centenas de ellas a un costo razonable y en tiempos razonables. Las distintas tecnologías poseen problemas diferentes, pero en general no introducen sesgos importantes en la composición estimada de la muestra.</li>
<li>Control de calidad y limpieza de las secuencias obtenidas. Es una serie de procesos a nivel bioinformático que tienen por objetivo eliminar las secuencias de los adaptadores que se agregaron durante la preparación de las bibliotecas, separar las secuencias de acuerdo al correspondiente “<em>barcode</em>” y calcular una serie de parámetros que indican la calidad de la corrida y de cada una de las muestras.</li>
<li>Agrupamiento de secuencias y mapeo contra bases de datos con secuencias identificadas. Se trata del corazón de la idea y consiste en que cada secuencia o fragmento producido durante la secuenciación debe tener uno idéntico depositado en una base de datos con secuencias de organismos. Hay diferentes estrategias respecto a cómo agrupar los fragmentos antes de “mapearlos” contra las bases de datos y diferentes bases de datos de organismos, pero esto ya es materia específica de la bioinformática.</li>
<li>Una vez mapeadas las secuencias obtenidas, es decir que a cada una le asignamos un <strong>taxón</strong> determinado (puede llegar a ser una especie, aunque a veces la identificación queda a un nivel más alto, por ejemplo género), entonces alcanza con contar cuántas veces aparece cada organismo en una muestra (es decir, cuántos fragmentos secuenciados mapean al mismo taxón). Esto nos permite organizar la información en una tabla que puede tener las muestras en filas y los taxa en las columnas.</li>
<li>Análisis de la tabla de conteos. Por lo general la tabla generada de conteos tiene diferencias importantes en el número de secuencias obtenidas por muestra ya que no se obtiene la misma cantidad de ácidos nucléicos en cada muestra a pesar de los esfuerzos. Para la parte de exploración suelen usarse análisis exploratorios multivariados, como el <strong>escalado multidimensional</strong> (MDS), una técnica con cierta relación al PCA en su versión más clásica (que se conoce como <strong>Principal Coordinates Analysis</strong>, PCoA). La idea es reducir la dimensionalidad del problema de tal forma que se pueda representar en pocas dimensiones con poca pérdida de información. En el mejor de los casos, después es posible correlacionar directamente las posiciones de la muestras en las principales dimensiones con factores externos, tales como el pH, la temperatura, ubicación geográfica o cualquier otro factor que sea relevante. En la Figura <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#fig:mdslepto">3.2</a> se observa la representación gráfica de los dos primeros ejes en un análisis MDS realizado como control de calidad en un experimento de <strong>transcriptómica RNA-seq</strong> con <strong><em>Leptospira biflexa</em></strong>. Se observa que las muestras se agrupan de acuerdo a la condición biológica y que los dos factores relevantes desde el punto de vista biológico (fase de crecimiento y tiempo) son las que separan las muestras entre sí.</li>
</ol>
</div>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:mdslepto"></span>
<img src="figuras/mdslepto2016.jpg" alt="Escalado multidimensional en un experimento de transcriptómica de Leptospira biflexa. El experimento incluía dos factores, la fase de crecimiento (biofilm y planctónica) y dos tiempos (48 y 120 horas), en 3 réplicas (A, B y C) por condición. Alguna de las réplicas fue descartada por motivos de calidad (figura tomada de Iraola et al. (2016))." width="70%" />
<p class="caption">
Figura 3.2: Escalado multidimensional en un experimento de transcriptómica de <strong><em>Leptospira biflexa</em></strong>. El experimento incluía dos factores, la fase de crecimiento (biofilm y planctónica) y dos tiempos (48 y 120 horas), en 3 réplicas (A, B y C) por condición. Alguna de las réplicas fue descartada por motivos de calidad (figura tomada de <span class="citation">Iraola et al. (<a href="#ref-Iraolaetal2016">2016</a>)</span>).
</p>
</div>
<p>Con las tecnologías de segunda generación (Roche 454, Illumina, SOLiD) era y aún es común secuenciar fragmentos, como vimos recién. Sin embargo, con tecnologías de tercera generación como la de <strong>Oxford Nanopore Technologies</strong> es común secuenciar toda la molécula de <strong>16S</strong> ya que el largo de la lectura no está determinado <em>a priori</em> (como sí en Illumina) y es normal obtener <strong>reads</strong> (lecturas del secuenciador) de miles o aún decenas de miles de pares de bases. Por otro lado, existen otras formas de metagenómica que no pasan por la secuenciación de una región o de una secuencia en particular. En <strong>metagenómica funcional</strong> la idea es secuenciar todo el <strong>ADN</strong> presente en la muestra, en lugar de determinadas secuencias en particular. Esto permite capturar no solo la variabilidad de organismos presentes en la muestra sino que también identificar secuencias de ellos que puedan ser relevantes al problema biológico en cuestión.</p>
<p>Por ejemplo, si un determinado microorganismo se encuentra asociado a un determinado estado patológico de un sistema, conocer las secuencias de genes del mismo puede ser relevante para interpretar los mecanismos de acción del mismo. Asumiendo que el organismo no se encuentre completamente secuenciado y disponible en las bases de datos públicos, la función de las secuencias relevantes se puede deducir a partir del mapeo contra las bases de datos de secuencias anotadas (por ejemplo <strong>GenBank</strong>), usando <strong>BLAST</strong>. Por otro lado, si varios organismos están expresando las mismas vías, por ejemplo a causa del exceso de un determinado producto o metabolito en el medio, entonces aparecerá una plétora de secuencias relacionadas por la función, pero provenientes de diferentes organismos.</p>
<p>Un paso más adelante se encuentra la <strong>metatranscriptómica</strong> que tiene por objetivo la caracterización de todo el <strong>ARN</strong> mensajero (<strong>ARNm</strong>) presente en cada muestra. La diferencia más importante con la genómica funcional es que mientras que en esta última cada genoma aporta lo mismo y por lo tanto el factor de ponderación es la proporción de cada taxa (v.g. especie) en la muestra, en la metatranscriptómica existe la misma ponderación, pero también la ponderación por expresión de las secuencias (en realidad un balance entre la tasa de transcripción y la de decaimiento). De esta forma, más allá de identificar qué secuencias están presentes en la muestra, podemos cuantificar (en forma relativa) la “importancia” de cada una. Por ejemplo, en situaciones de organismos patógenos, si el mismo está expresando genes de resistencia a antibióticos, podemos identificar las secuencias responsables de esto a través de la <strong>metatranscriptómica</strong>.</p>
<p>Las aplicaciones de todas estas técnicas, <strong>metagenómica</strong>, <strong>metagenómica funcional</strong> y <strong>metatranscriptómica</strong> han permitido avanzar en varios campos donde entender el funcionamiento del ecosistema microbiológicos es fundamental. Por ejemplo, en agricultura resulta muy claro que desde el punto de vista de las plantas el suelo no es solamente el sustrato y las sustancias químicas disponibles para las mismas; se trata de un ecosistema complejo donde los microorganismos juegan un rol fundamental, tanto los de vida libre como los asociados a las plantas. En este sentido, resulta fundamental entender la diversidad de microorganismos en los distintos suelos, su evolución a lo largo del tiempo y cómo eso se relaciona con la productividad del suelo.</p>
<p>Ejemplos en el área de producción animal también son ubicuos. El rumen es un órgano complejo cuya principal misión consiste en la fermentación de los alimentos ingeridos y la preparación para la posterior absorción de nutrientes a nivel intestinal. Se trata de un ambiente esencialmente anaerobio (ausencia de oxígeno) donde proliferan múltiples microorganismos, entre los que se destacan bacterias, protozoos, arqueas metanogénicas, hongos y virus. La mayor parte de los microorganismos presentes nunca han sido cultivados, en parte por la dificultad de cultivar anaerobios, pero las técnicas de metagenómica han permitido enormes avances al respecto. Claramente, la microbiota ruminal es dinámica y suele verse afectada por diversos factores, que incluyen la dieta, cambios en la fisiología del animal producto de la preñez, cambios ambientales o la estación del año. Los distintos tipos de bacterias que actuan en el rumen (de acuerdo a su función en la digestión) comprenden las celulolíticas, lactolíticas, sacarolíticas, lipolíticas, amilolíticas y metanogénicas ureolíticas, entre otras. Entender cómo las distintas variables afectan la composición de la microbiota ruminal es esencial para predecir los impactos en la salud animal y en la producción.</p>
<p>En salud animal como en salud vegetal resulta fundamental entender cuáles son los patógenos causantes de una enfermedad. En general, muchos de los microoorganismos que se encuentran en el órgano afectado son desconocidos y en muchos casos no son cultivables. Como las condiciones de cultivo suelen ser fundamentales en la bacteriología clásica, existe un sesgo importante en asignar las causas de la patogenicidad a organismos cultivables. Esto nos deja con una parte de la historia conocida y otra parte (posiblemente igual de relevante) sin conocer, ya que en muchos casos el origen de una patología puede ser el producto de un desarreglo en la comunidad que lleve a patógenos oportunistas a tomar la oportunidad. Más aún, uno de los temas de mayor preocupación para la salud mundial, en el paradigma de <strong>Una Sola Salud</strong> (<strong><em>One Health</em></strong>, en inglés) es la resistencia a antibióticos que se ha desarrollado a escala global y que amenaza dejarnos sin tratamiento ante enfermedades que parecían superadas. Frente a esto parece fundamental empezar a trabajar el tema desde una perspectiva racional, tanto a nivel de las políticas y la investigación como a nivel del trabajo de campo. Para un manejo racional es fundamental, a su vez, conocer los organismos causantes de cada patología específica, así como los potenciales mecanismos de resistencia desarrollados, ya que el uso infructuoso de antibióticos no hace otra cosa que aumentar las posibilidades de desarrollar otras resistencias.</p>
<p>En este último sentido, la metagenómica puede constituirse en una herramienta muy poderosa para la invetigación, por ejemplo en el estudio de la mastitis bovina, analizando los cambios en la flora microbiana de la glándula mamaria en animales sanos cuando pasan a un estado de mastitis. En principio, no solo es posible estudiar la composición microbiana durante la evolución de la enfermedad sino que mediante <strong>metagenómica funcional</strong>, y especialmente mediante <strong>metatranscriptómica</strong>, se puede analizar el <strong>resistoma</strong> (el conjunto de los genes relacionados a la resistencia) de la ubre (<span class="citation">Hoque et al. (<a href="#ref-Hoqueetal2020">2020</a>)</span>). Además, otras técnicas masivas que ya se están utilizando en forma rutinaria en el diagnóstico de enfermedades infecciosas en humano, como la espectrometría de masas MALDI-TOF<a href="#fn11" class="footnote-ref" id="fnref11"><sup>11</sup></a>, prometen revolucionar la velocidad y precisión de diagnóstico en animales de producción, así como mejorar la predicción de resistencias antes de aplicar antibióticos (<span class="citation">Nonnemann et al. (<a href="#ref-Nonnemannetal2019">2019</a>)</span>).</p>
</div>
<div id="ejemplo-1.2" class="section level3 unnumbered hasAnchor">
<h3>Ejemplo 1.2<a href="introducción-a-la-genómica-1.html#ejemplo-1.2" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>Interpretar la Figura <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#fig:mdslepto">3.2</a> sabiendo que la letra inicial (“P” de planctónica, es decir vida libre, o “B” de biofilm) representa la fase del crecimiento de colonias de la bacteria <strong><em>Leptopsira interrogans</em></strong>, la segunda letra representa la réplica biológica del experimento (“A”, “B” o “C”, para tres réplicas) y los número finales representan las horas a las que se extrajo la muestra a partir del inicio del experimento.</p>
<p>En general, en todos los experimentos biológicos donde queremos generalizar las conclusiones a la población debemos incluir una muestra representativa de individuos a comparar. Los experimentos de transcriptómica son lo suficientemente complejos y caros como para que el número de réplicas no sea elevado (3 por condición, en este caso).</p>
<p>Originalmente se trata de un experimento factorial balanceado del tipos 2x2, ya que tenemos dos factores (la fase de crecimiento -vida libre o biofilm- y los tiempos -48 y 120 horas-), cada uno con dos niveles; en cada celda del diseño factorial tenemos 3 réplicas. Se trata de un experimento de RNA-seq (transcriptómica), por lo que los datos que originan el gráfico salen de una tabla de conteo de “<em>reads</em>”.</p>
<p>Lo primero que se observar en la figura es que algunas muestras fueron descartadas del análisis, de acuerdo con los autores debido a que no cumplían los requisitos de calidad previamente establecidos. Lo segundo que se observa es que las muestras se agrupan razonablemente de acuerdo a la condición biológica, es decir, cada celda del diseño factorial (que están representadas por distintos colores). Seguramente, las muestras no consideradas caerían lejos de su grupo correspondiente (lo que no es criterio para descartarlas), pero también lejos de de todas las otras muestras.</p>
<p>Finalmente, la distribución de las muestras no sigue el patrón de que cada celda del diseño factorial (cada color en el gráfico), ocupe un cuadrante diferente, en particular cada eje representando uno de los factores. Entonces, podemos deducir que la relación entre los factores y las fuentes de varianción no es totalmente ortogonal (<em>i.e.</em>, no son totalmente independientes). Sin embargo, es posible trazar una línea que divida a las de vida libre (planctónicas) de las sésiles (biofilm) y otra línea que separe las de 48 hs vs las de 120 horas (de hecho, infinitas de estas rectas en ambos casos), por lo que parece existir “buena biología” en las causas de la separación.</p>
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<p><strong>PARA RECORDAR</strong></p>
</div>
<ul>
<li>Para entender la variabilidad genética es necesario conocer las secuencias, o al menos algunas secuencias que nos puedan servir de marcador, en muchos individuos. Los <strong><em>microarrays</em></strong> son un arreglo de <strong>sondas moleculares</strong> colocadas en una placa.</li>
<li>Una <strong>sonda molecular</strong>, en este caso, es una <strong>secuencia específica a un gen o una región de un gen y que es (idealmente) única en el genoma de referencia</strong>. Cuando el ADN o el ADN copia (en los estudios de transcriptómica) de un individuo se hibrida con dicha sonda (que está fijada en la placa) se produce algún tipo de señal, por ejemplo la emisión de luz en determinada frecuencia al ser iluminada por un laser. Esta tecnología permite, por ejemplo, identificar si la secuencia presente en el organismo es de un tipo u otro en el caso de los <strong>SNPs</strong> (polimor- fismos de un solo nucleótido) e identificar el genotipo en el caso de las especies diploides.</li>
<li>Es importante tener en cuenta que para crear una sonda para medir variabilidad hay que conocer de antemano las secuencias de regiones que contengan variabilidad, y que el <em>array</em> solo va a captar variabilidad en las posiciones del genoma para el que fue diseñado.</li>
<li>La <strong>metatranscriptómica</strong> tiene por objetivo la <strong>caracterización de todo el ARN mensajero (ARNm)</strong> presente en cada muestra. La diferencia más importante con la genómica funcional es que mientras que en esta última cada genoma aporta lo mismo y por lo tanto el factor de ponderación es la proporción de cada taxa (<em>v.g.</em>, especie) en la muestra, en la metatranscriptómica existe la misma ponderación, pero también la ponderación por expresión de las secuencias. De esta forma, más allá de identificar qué secuencias están presentes en la muestra, podemos cuantificar (en forma relativa) la “importancia” de cada una.</li>
</ul>
</div>
</div>
</div>
<div id="genómica-composicional" class="section level2 hasAnchor" number="3.2">
<h2><span class="header-section-number">3.2</span> Genómica composicional<a href="introducción-a-la-genómica-1.html#genómica-composicional" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h2>
<p>Si bien todos los organismos derivan del mismo organismo ancestral (<strong>LUCA</strong>) y por lo tanto deben compartir ciertas características en sus genomas, los mismos evolucionan y son la base de las diferencias entre los distintos organismos. A nivel genómico la evolución se da por un conjunto de eventos como las mutaciones puntuales, las duplicaciones de genes y regiones, o las inserciones y “deleciones” de secuencias nucleotídicas. Claramente, la mayor parte de estos eventos producen cambios importantes a nivel composicional de los genomas. Por ejemplo, las mutaciones pueden llevar a una acumulación de cambios completamente al azar en los genomas, o puede tener determinados tipos de sesgos que favorezcan que las mutaciones sean hacia determinadas bases (por ejemplo, mutaciones desde las bases A y T hacia las base G y C; recordar que en el ADN doble cadena A se aparea con T y C con G). Los eventos de duplicación génica, por otro lado, generan cierta libertad para que ambas evolucionen más libremente, ya que en principio una de las dos secuencias sigue siendo funcional (hasta que también deje de serlo) y de esta forma se pueden explorar nuevas funciones para una de las dos secuencias.</p>
<p>En general, el conjunto de estos cambios hace que resulte interesante para entender las bases de la evolución en ambientes particulares, o aún en general, el conocimiento de las secuencias de los diferentes organismos y la comparación de las mismas. El estudio de las variaciones en la composición de los genomas es lo que se puede llamar <strong><em>genómica composicional</em></strong> y forma parte de la <strong><em>genómica comparativa</em></strong>. A continuación veremos el tema de la variación en composición, tanto desde el punto de vista de los nucleótidos, como de los codones en las secuencias codificantes y finalmente de los aminoácidos que forman las proteínas.</p>
<div id="contenido-gc-genómico-génico-correlaciones-y-textgc_textskew" class="section level3 unnumbered hasAnchor">
<h3>Contenido GC genómico, génico, correlaciones y <span class="math inline">\(\text{GC}_{\text{skew}}\)</span><a href="introducción-a-la-genómica-1.html#contenido-gc-genómico-génico-correlaciones-y-textgc_textskew" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>La proporción de bases guanina y citosina (G y C, respectivamente) que
componen una secuencia se conoce como el contenido GC de la misma, o
G+C, o aún GC% (cuando expresado en porcentaje)<a href="#fn12" class="footnote-ref" id="fnref12"><sup>12</sup></a>. Por las reglas de
apareamiento de bases (A-T y G-C), no tiene importancia en la
determinación de dicho contenido cual hebra del ADN se considera para el
cálculo de esta proporción.</p>
<div class="recuadro">
<p><strong>Reglas de Chargaff</strong></p>
<ul>
<li><strong>Primera regla de paridad</strong>
La primera regla sostiene que una molécula de ADN de doble cadena tiene a nivel global las siguientes igualdades en el porcentaje de bases:%A=%T y %G=%C. La validación rigurosa de la norma constituye la base del apareamiento de Watson-Crick de la doble hélice del ADN.</li>
<li><strong>Segunda regla de paridad</strong>
La segunda regla es que tanto %A∼%T y %G∼%C son válidos para cada una de las dos hebras de ADN. Esto describe solamente una caracterísstica global de la composición de bases en una sola hebra de ADN.</li>
</ul>
</div>
<p>En principio, uno podría preguntarse cuál es
la importancia de medir esta proporción en particular y no otra de las
tres posibles combinaciones de dos bases distintas<a href="#fn13" class="footnote-ref" id="fnref13"><sup>13</sup></a>. Es
más, alguna de ellas resultan obviamente relevantes, como la proporción
de purinas vs. pirimidinas (AG vs. CT). Entonces, ¿qué es lo que hace
tan relevante al contenido GC de las secuencias?</p>
<div class="recuadro">
<p><strong>Transiciones y transversiones</strong></p>
<ul>
<li>Los cambios entre <strong>PURINAS</strong> (A y G) o entre <strong>PIRIMIDINAS</strong> (C y T) se llaman <strong>transiciones</strong>.</li>
<li>Los cambios de PURINAS a PRIDIMINAS, o al revés, se llaman <strong>transversiones</strong>.</li>
<li>Las transiciones son mucho más frecuentes que las transversiones.</li>
</ul>
</div>
<p>Existen varias razones, como veremos más adelante, pero desde el punto de vista bioquímico tal
vez la más obvia sea la diferencia en el número de puentes de hidrógeno
entre los apareamientos A-T y los G-C, dos para el primero y tres para
el segundo, así como diferencias en el “<em>stacking</em>” resultante<a href="#fn14" class="footnote-ref" id="fnref14"><sup>14</sup></a>. Esto
conduce directamente a importantes diferencias en las propiedades
físicas de la doble hebra. Por ejemplo, existe un incremento en el “<em>melting
point</em>” (temperatura en la cual la mitad de las dobles hélices de ADN se desnaturalizan) en función del contenido GC
<span class="citation">(<a href="#ref-Yakovchuk_Protozanova_Frank-Kamenetskii_2006">Yakovchuk, Protozanova, and Frank-Kamenetskii 2006</a>)</span>. Pero más importante
aún, en secuencias codificantes el código genético (tanto el “universal”
como todas sus variantes) establece un mapeo entre la secuencia de ADN y
la proteína que será traducida a partir de la misma. Dada la estructura
“redundante” del código genético, algunos aminoácidos presentan poca
dependencia del contenido GC, mientras que otros se encuentran
fuertemente asociados a este problema (ya que los codones
correspondientes tienen un sesgo importante).</p>
<p>En la Figura <a href="introducción-a-la-genómica-1.html#fig:tabcodgene">3.3</a> se aprecia la tabla correspondiente al <strong>código genético universal</strong><a href="#fn15" class="footnote-ref" id="fnref15"><sup>15</sup></a>.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:tabcodgene"></span>
<img src="figuras/tablacodigogeneticoWiki.jpg" alt="Tabla del código genético universal. En amarillo los aminoácidos apolares, en verdes los polares, azul básicos y rosa ácidos, con blanco correspondiendo a los codones de parada (de Wikipedia, https://es.wikipedia.org/wiki/Código_genético)." width="70%" />
<p class="caption">
Figura 3.3: Tabla del código genético universal. En amarillo los aminoácidos apolares, en verdes los polares, azul básicos y rosa ácidos, con blanco correspondiendo a los codones de parada (de Wikipedia, <a href="https://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%B3digo_gen%C3%A9tico">https://es.wikipedia.org/wiki/Código_genético</a>).
</p>
</div>
<p>Claramente, de acuerdo a los colores, que representan propiedades de los aminoácidos, los mismos se encuentran distribuidos en forma bastante organizada de acuerdo a estas propiedades. Cada columna marca una base diferente en segunda posición del codón (U, C, A, G). Por ejemplo, la tercera columna incluye los codones con segunda base <strong>A</strong> (adenina) y la misma codifica para aminoácidos mayormente codificados por duetos (<em>i.e.</em>,por dos codones). La primera columna corresponde a codones con segunda base <strong>U</strong> (uracilo, correspondiente en ADN a <strong>T</strong>) y codifica para aminoácidos apolares.</p>
<div class="recuadro">
<p><strong>Alguna propiedades del código genético universal</strong></p>
<ul>
<li>2 Singletons (Met y Trp), 9 Duetos (Phe, Tyr, His, Gln, Asn, Lys, Asp,
Glu, Cys), 1 Terceto (Ile), 5 Cuartetos (Val, Pro, Thr, Ala, Gly) y
3 Sextetos (Leu, Ser, Arg).</li>
<li>La tercera columna (A en la segunda base) codifica duetos: 2/3 de los cambios en tercera base no son sinónimos.</li>
<li>La primera base del codón es muy conservada: un cambio de bloque-fila implica en general cambio de aminoácido, excepto en sextetos Arg y Leu.</li>
<li>La segunda base del codón es la más conservada: un cambio de columna implica un cambio de aminoácido.</li>
<li>La tercera base es la más neutra y por lo tanto menos conservada (rol de los cuartetos).
Los cambios de aminoácidos (de cuál a cuál) no son todos equivalentes en su impacto: hay cambios conservativos y otros disruptivos.</li>
</ul>
</div>