cristiano.Rmd

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title: "EpidemioR"
author: "CRISTIANO NUNES NESI - Epagri/SC"
date: "Versão de Setembro de 2022"
output:
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# Modelos não lineares


## Introdução

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Um modelo é não linear quando o valor esperado de uma variável dependente $Y$ não pode ser escrita como funções 
lineares dos seus parâmetros. A forma clássica de um modelo normal não linear é expressa como

$$
Y=g(\beta; X)+{\varepsilon},
$$

\noindent em que $g(\beta; X)=E(Y \mid X)$ e os ${\varepsilon_{i}'s}$ são não correlacionados e normalmente 
distribuídos com média zero e variância comum $\sigma^{2}$, isto é, ${\varepsilon}\sim N(0, I\sigma^{2})$,
  $g(\beta; X)$ é uma função diferenciável em $\beta$, $\beta=[\beta_{1}, \beta_{2}, ..., \beta_{p}]^{\top}$
contém parâmetros desconhecidos a serem estimados e $X=(x^{(1)}, x^{(2)}, ..., x^{(s)})$ representa a matriz
 de dimensão $n \times s$, dos valores de $s$ variáveis explanatórias (Seber e Wild, 2003; Cordeiro et al., 2009).

Ao contrário de regressão linear, a minimização da $SQR(\beta)$ será um problema não linear devido à não linearidade
de $g(.)$, sendo necessário utilizar métodos de otimização numérica. Estes métodos são procedimentos iterativos que, idealmente,
aproximam-se do valor ótimo do parâmetro a cada passo. Em cada passo, os algorítimos determinam o novo valor do parâmetro
baseado nos dados, no modelo e no valor da estimativa corrente. 

As principais complicações dos métodos de otimização
numérica são a escolha de valores inicias para os parâmetros e a técnica para distinguir o mínimo global de um mínimo
local. Estes dois problemas são relacionados, de forma que se o valor inicial for suficientemente próximo do valor 
ótimo do parâmetro, o procedimento estará cada vez mais próximo do valor ideal do parâmetro e o algorítimo convergirá
em poucos passos. Desta forma, é fundamental especificar valores iniciais adequados, pois uma escolha ruim pode levar ao ajuste 
de um modelo incorreto. Caso não se consiga o ajuste do modelo apesar de tentativas adequadas de valores iniciais,
isso pode indicar que o modelo não é apropriado para os dados em questão (Seber e Wild, 2003). Como as soluções de
 um problema de regressão não linear são numéricas, elas podem diferir como consequência de
diferentes algorítimos, diferentes implementações de um mesmo algorítimo, diferentes parametrizações ou diferentes
valores iniciais. 

 A principal característica dos modelos não lineares é que a
 parte fixa $g(\beta; X)$ geralmente decorre de um processo determinístico deduzido a partir de situações teóricas,
 quase sempre baseado em equações diferenciais, de tal forma que os parâmetros podem ter interpretações práticas.
 Muitas vezes, assume-se que o pesquisador tem algum co\-nhe\-ci\-men\-to sobre o tipo de
função $g(.)$ a ser utilizada. Os métodos de regressão não lineares são empregados na análise de dados
para os quais há uma relação funcional não linear entre preditor e resposta empiricamente ou teoricamente estabelecida  (Cordeiro et al., 2009).


## Estudo de caso 2: Efeito do molhamento foliar sobre infecção de *Diplodia macrospora* em milho 


A sensibilidade a Diplodia leaf streak (*Diplodia macrospora* (Earle)) pode ser influenciada pela duração do molhamento foliar. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o da duração do molhamento foliar na severidade da doença em plântulas de milho. 

*D. macrospora* causa podridão da espiga e podridão da base do colmo em milho. Estas podridões  causam perda em produtividade, reduzem a qualidade dos grãos e causam o aparecimento de micotoxinas.

![](fig1.JPG){width=30%}
![](fig2.JPG){width=30%}
![](fig3.JPG){width=30%}

## Metodologia
  
  
A inoculação de plântulas da variedade de polinização aberta (SCS 155 - Catarina) foi realizada em salas de crescimento com 4 sementes em vasos de plástico com 500 g de subsstrato com sete repetições. 
  
O isolado monospósrico Dm 54 foi utilizado nas inoculações. O inóculo foi produzido por transferência de conídios para uma placa de petri (9 cm) contendo meio de cultura e incubado por 30 dias a  $22°C$  com fotoperíodo de 12h. A suspensão de conídios foi preparada e quantificada, filtrada com dois discos de algodão para eliminar fragmentos de micélio. $100 \mu l/L$ do surfactante (polyoxyethylene-20-sorbitan monolaurate) foi adicionado a suspensão para facilitar a dispersão do ióculo na superfície foliar.

  
As plântulas foram inoculadas no estágio V1 (10 to 12 dias de idade) por pulverização de uma suspensão de conídios ($ 5 \times 10^4 /mL$, $ 2.3 mL/plântula$) com um atomizador De Vilbiss a pressão de 55 kPa e então transferidos para câmara úmida por 0; 6; 12; 18; 24; 30; 36; 42; 48 e 54 h de duração de molhamento foliar a $24\pm 0.5°C$ e 95% de umidade relativa e 12 hours de fotoperíodo. Deixou-se secar a superfície foliar das plântulas antes de retornar para a câmara de crescimento a temperatura constante por $24\pm 0.5°C$ até avaliação. 
  
As avaliações de doenças foram feitas sete dias após a inoculação avaliando a percentagem de tecido foliar danificado por *D. macrospora* (severidade). 
Os valores de severidade foram avaliados individualmente para cada folha das plantulas e a média foi calculada. 



  



### Visualizando os dados


A inspeção dos dados observados é apresentada a seguir:


```{r setup, include=T}
knitr::opts_chunk$set(echo = TRUE)

dado <- read.csv("dados.csv", header=T, dec=",")
dado$sev <- dado$severidade/100
head(dado)
str(dado)
summary(dado)
```





### Curvas de progresso da doença


 A caracterização da intensidade de uma doença de plantas no tempo é fundamental em epidemiologia
para descrever e compreender a sua dinâmica. Utilizando-se curvas de progresso
da doença, interações entre patógeno, hospedeiro e ambiente podem ser caracterizadas, estratégias de controle
 avaliadas e níveis futuros de doenças previstos. Além disso, a partir da curva de progresso vários aspectos podem ser
observados, como o início da epidemia, as quantidades inicial, máxima e final da doença, a taxa de aumento da doença, a 
forma da curva e a duração da epidemia (Van Der Plank, 1963; Madden et al., 2007; Bergamin Filho, 2011). 


```{r pressure, echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60),xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=dado)
```




### Modelos propostos




O desenvolvimento da doença sobre a folha em função da duração do molhamento foliar foi analizado estudando-se os modelos Monomolecular, Exponencial, Logístico e Gompertz.


Um conjunto de modelos não lineares são propostos com base no comportamento biológico do fenônemo e modelos propostos na literatura. Cada modelo será apresentado e ajustado na sequência. A seguir, os modelos serão comparados pelo critério de informação de Akaike (AIC), dado por $AIC=-2l+2p$ em que $l$ - é o logarítmo neperiano da função de verossimilhança calculado para os valores das estimativas dos parâmetros e $p$ - é o número de parâmetros do modelo considerado (Akaike, 1974). Por este critério, o melhor modelo é aquele que apresenta menor valor de AIC; além disto, avaliou-se o coeficiente de determinação obtido na regressão linear simples entre os valores observados e os preditos pelo modelo, utilizando-se a função implementada em \texttt{R} pelo Prof. Dr. Walmes MArques Zeviani - UFPR, conforme apresentada a seguir:



```{r cars0}
R2 <- function(nls.obj){
  da <- eval(nls.obj$data)
  resp.name <- all.vars(summary(nls.obj)$formula)[1]
  form <- paste(resp.name, "~1", sep="")
  m0 <- lm(form, da)
  an <- anova(nls.obj, m0)
  sqn <- deviance(nls.obj)
  sqe <- deviance(m0)
  r2 <- 1-(sqn/sqe)
  aov <- data.frame(fv=c("regression","residuals"),
                    gl=c(-an$Df[2],an$Res.Df[1]),
                    sq=c(-an$Sum[2],an$Res.Sum[1]))
  aov$qm <- aov$sq/aov$gl
  aov$F <- c(aov$qm[1]/aov$qm[2], NA)
  aov$"Pr(>F)" <- c(1-pf(aov$F[1], df1=aov$gl[1], df2=aov$gl[2]), NA)
  names(aov) <- c(" ","Df", "Sum Sq", "Mean Sq", "F value", "Pr(>F)")
  return(list(anova=aov, R2=r2))
}
```



## Ajuste de modelos


O estudo de modelos estatísticos para descrever 
dinâmicas de doenças assume posição de importância na teoria epidemiológica. Após medir ou estimar a intensidade da
 doença em uma população de hospedeiros, o uso de ferramentas estatísticas auxilia na compreensão do processo
 epidêmico. Geralmente, utilizam-se modelos para resumir os aspectos essenciais das observações de interesse. 
No modelo estatístico, as estruturas de casualidade, que são concebidas através do raciocínio epidemiológico e
 motivadas por evi\-dências empíricas, são representadas pelos efeitos principais e interações, associados a cada 
covariável escolhida para compor o modelo. Uma vantagem dos modelos estatísticos para a descrição e 
representação do conhecimento científico está na possibilidade de afirmações probabilísticas. Na construção de 
intervalos de confiança a variabilidade é geralmente interpretada como o grau de incerteza associado às
 predições produzidas pelo modelo e para os testes de hipóteses está relacionada à estimativa da probabilidade do 
erro de rejeição da hipótese nula (Madden et al., 2007).

Para este estudo, foram ajustados os modelos Exponencial, Monomolecular, Logístico e de Gompertz, com variações nas parametrizações visando melhor interpretação das estimativas dos parâmetros.




### Modelo Exponencial


Este modelo também é conhecido como modelo logarítimico, geométrico ou 
Malthusiano. É apropriado quando indivíduos doentes dão origem a novos indivíduos doentes o que indica que a 
velocidade de aumento da doença é proporcional à própria quantidade de doença. Por ser demasiado simplista, este
 modelo pode ser utilizado para 
descrever estágios iniciais de doenças policíclicas, enquanto a quantidade de doença não exceder (arbitrariamente) a 5\%.
A equação que descreve a quantidade de doença ($y$) em função do tempo ($t$) é dada por

 
 
$$y=a_{1}e^{-a_{2}*(T)}$$
em que, 
  
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;

$a_{1}$ = intercepto; 
  
$a_{2}$ = parâmetro relacionado à taxa de progresso da doença.



```{r cars}
modE <- nls(sev~a1*exp(a2*tempo), start=c(a1=0.18, a2=0.03), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modE)
AIC(modE)
R2(modE)
confint.default(modE)
```



#### Função


A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.


```{r cars1}
funcE <- function(x, beta){
  return(beta[1]*exp(beta[2]*x))
}
```



##### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60), xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcE(x, beta=coef(modE)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)

```


### Modelo Monomolecular





Este modelo é apropriado para epidemias em que não há dispersão de 
inóculo secundário na mesma estação de crescimento, o que significa que o aumento da doença se deve ao inóculo produzido
em epidemias anteriores ou epidemias em outros locais. Neste modelo, a velocidade de aumento da doença é proporcional
 ao inóculo inicial e à taxa de incremento, ambos supostos constantes. A equação que descreve a intensidade de
 doença ($y$) em função do tempo ($t$) é dada por


    
$$y= 1- (1-c_{1})e^{(-c_{2}*T)}$$
 
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;
  
$c_{1}$ = assíntota superior (máxima severidade); 
  
$c_{2}$ = parâmetro relacionado à taxa de progresso da doença.
  


```{r cars2}
modM <- nls(sev~1-(1-c1)*exp(-c2*tempo), start=c(c1=18, c2=-0.02), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modM)
AIC(modM)
R2(modM)
confint.default(modM)
```


#### Função

A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.


```{r cars3}
funcM <- function(x, beta){
  return(1-(1-beta[1])*exp(-beta[2]*x))
}
```

##### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60),xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcM(x, beta=coef(modM)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)

```



### Modelo Logístico
 
 

Este modelo incorpora aspectos dos modelos monomolecular e exponencial e tem 
sido o mais empregado desde que Van Der Plank (1963) propôs seu uso para descrever o progresso de doenças 
policíclicas. A equação que descreve a intensidade de doença ($y$) em função do tempo ($t$) é dada a seguir em diferentes parametrizações:
 
#### Parametrização 1
 
 
$$y= \frac{b_{1}}{1+exp^{(\frac{b_{2}-T}{b_{3}})}}$$
 
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;
  
$b_{1}$ = assíntota superior (máxima severidade); 
  
$b_{2}$ = tempo de molhamento foliar para se observar metade da máxima severidade;
  
$b_{3}$ = parâmetro de escala sem interpretação direta.




```{r cars4}
modL1 <- nls(sev~b1/(1+exp((b2-tempo)/b3)), start=c(b1=0.48, b2=16, b3=4), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modL1)
AIC(modL1)
R2(modL1)
confint.default(modL1)
```

#### Função


A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.


```{r cars5}
funcL1 <- function(x, beta){
  return(beta[1]/(1+exp((beta[2]-x)/beta[3])))
}
```


#### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60), xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcL1(x, beta=coef(modL1)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)
```




#### Parametrização 2

$$y= \frac{b_{1}}{1+(\frac{1}{b_{2}}-1)}exp^{(-b_{3}*T)}$$
 
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;
  
$b_{1}$ = assíntota superior (máxima severidade); 
  
$b_{2}$ = estima a quantidade de doença no tempo 0;
  
$b_{3}$ = parâmetro interpretado compo taxa aparente de infecção.




```{r cars6}
modL2 <- nls(sev~b1/(1+((1/b2)-1)*exp(-b3*tempo)), start=c(b1=0.48, b2=0.15, b3=0.04), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modL2)
AIC(modL2)
R2(modL2)
confint.default(modL2)
```

####Função


A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.


```{r cars7}
funcL2 <- function(x, beta){
  return(beta[1]/(1+((1/beta[2])-1)*exp(-beta[3]*x)))
}
```


#### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60), xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcL2(x, beta=coef(modL2)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)
```


#### Parametrização 3





$$y= \frac{b_{1}}{1+(\frac{1-0.95}{0.95})}exp^{(-b_{2}*T)}$$
 
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;
  
$b_{1}$ = assíntota superior (máxima severidade); 
  
$b_{2}$ = parâmetro sem interpretação direta;
  
$b_{3}$ = duração do molhamento foliar para alcançar 95% da máxima severidade.


```{r cars8}
modL3 <- nls(sev ~ b1/(1+((1-0.95)/0.95)*exp(-b2*(tempo-b3))), start = list(b1=0.48, b2=0.4, b3=21), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modL3)
AIC(modL3)
R2(modL3)
confint.default(modL3)
```
#### Função


A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.

```{r cars9}
funcL3 <- function(x, beta){
  return(beta[1]/(1+((1-0.95)/0.95)*exp(-beta[2]*(x-beta[3]))))
}
```



#### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo,xlim=c(0, 60), xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcL3(x, beta=coef(modL3)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)
```


### Modelo de Gompertz



Apropriado para doenças policíclicas como alternativa ao 
modelo logístico, com ponto de inflexão em torno de $y=0,37$, fazendo com que a curva 
alcance um máximo mais rapidamente que o modelo logístico. A equação que descreve a 
quantidade de doença ($y$) em função do tempo ($t$) é dada a seguir em diferentes parametrizações:


#### Parametrização 1




$$y= b_{1}*exp^{-b_{2}*{b_{3}}^T}$$
 
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;
  
$b_{1}$ = estima a quantidade de doença no tempo 0;
  
$b_{2}$ = parâmetro interpretado compo taxa aparente de infecção.



```{r cars10}
modG1 <- nls(sev~b1*exp(-b2*b3^tempo), start=c(b1=0.48, b2=7.4, b3=0.86), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modG1)
AIC(modG1)
R2(modG1)
confint.default(modG1)
```

#### Função


A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.


```{r cars11}
funcG1 <- function(x, beta){
  return(beta[1]*exp(-beta[2]*beta[3]^x))
}
```




##### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60),xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcG1(x, beta=coef(modG1)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)
```



#### Parametrização 2



Esta reparametrização foi proposta por ZEVIANI (2013):




$$y=b_{1}exp^{log(0.99)exp^{b_{2}*(1-\frac{x}{b_{3}})}}$$
 
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;
  
$b_{1}$ = estima a quantidade de doença no tempo 0;
  
$b_{2}$ = parâmetro interpretado compo taxa aparente de infecção.


```{r cars12}
modG2 <- nls(sev~b1*exp(log(0.95)*exp(b2*(1-tempo/b3))), start=c(b1=0.48, b2=5, b3=32), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modG2)
AIC(modG2)
R2(modG2)
confint.default(modG2)
```



#### Função


A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.


```{r cars13}
funcG2 <- function (x, beta){
return (beta[1]*exp(log(0.95)*exp(beta[2]*(1-x/beta[3]))))
}
```

##### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60),xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcG2(x, beta=coef(modG2)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)
```



##### Parametrização 3




$$y= b_{1}*exp^{-b_{2}*exp^{({-b_{3}}*{T})}}$$
 
$y$ = severidade observada;
  
$T$ = duração do molhamento foliar;
  
$b_{1}$ = estima a assintota máxima;
  
$b_{2}$ = parâmetro de locação, sem interpretação biológica;

$b_{3}$ = parâmetro interpretado compo taxa de expansão das lesões.

```{r cars14}
modG3 <- nls(sev~b1*exp(-b2*exp(-b3*tempo)), start=c(b1=0.48, b2=7, b3=0.15), data=subset(dado, tempo>0))
summary(modG3)
AIC(modG3)
R2(modG3)
confint.default(modG3)
```

#### Função


A seguir é apresentada a função implementada em *R* para plotar a curva ajustada sobre a dispersão de pontos.


```{r cars15}
funcG3 <- function(x, beta){
  return(beta[1]*exp(-beta[2]*exp(-beta[3]*x)))
}
```

##### Gráfico


```{r , echo=FALSE}
plot(sev~tempo, xlim=c(0, 60),xlab="Duração do molhamento foliar (h)", ylab="Severidade (%)",
     data=subset(dado, tempo>0))
curve(funcG3(x, beta=coef(modG3)), from=0, to=60, add= T,type = "l", lty = 1, lwd=3)
```



## Considerações

- Foram apresentados diferentes modelos que, como esperado, levaram a diferentes qualidades de ajuste;

- As diferentes parametrizações dos modelos apresentam mesmos valores de AIC e $R²$. Adequada abordagem sobre reparametrizações pode ser estudada em Zeviani (2013);

- Neste exemplo apresentado, o modelo de Gompertz é aquele que melhor se ajusta ao fenômeno estudado, e no geral, a parametrização escolhida deve ser aquela cuja parametrização melhor auxilia na explicação do fenômeno estudado.

## Bibliografia citada e consultada


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